信号通路异常与基因突变：多发性骨髓瘤复发的生物标志物

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于浆细胞的恶性肿瘤，约占所有血液系统肿瘤的10%。该疾病以克隆性浆细胞在骨髓内无限增殖、分泌异常单克隆免疫球蛋白为特征，导致贫血、高钙血症、肾功能损害等一系列临床表现。多发性骨髓瘤的复发是临床治疗中面临的重大挑战，其机制复杂，涉及基因突变、骨髓微环境异常、信号通路异常、免疫逃逸和克隆演化等多个方面。

基因突变在多发性骨髓瘤复发中扮演着重要角色。约50%的MM患者存在染色体易位，导致IgH基因的异常重排，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。常见的易位包括t(4;14)、t(11;14)、t(14;16)和t(6;14)等。此外，一些关键基因的突变（如KRAS、NRAS、TP53等）也与MM的复发密切相关。这些基因突变不仅增加复发风险，还可能影响患者的预后和治疗反应。

信号通路异常也是多发性骨髓瘤复发的重要因素。在MM细胞中，RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR、NF-κB等信号通路的异常激活可促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭，抑制细胞凋亡。此外，肿瘤微环境中的细胞因子（如IL-6、TNF-α等）和生长因子（如VEGF、FGF等）也可通过激活这些信号通路，促进MM细胞的存活和增殖，加剧疾病复发。

免疫逃逸和克隆演化也是多发性骨髓瘤复发的关键机制。MM细胞可通过多种机制逃避机体的免疫监视，如下调MHC-I分子、高表达PD-L1等，导致肿瘤免疫逃逸。此外，MM细胞在疾病进展过程中可发生克隆演化，产生耐药克隆，进一步加剧疾病的复发。

针对这些复发机制，未来治疗策略有望实现突破。针对基因突变和信号通路异常的靶向治疗，如蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体等，已在MM的临床治疗中显示出较好的疗效。此外，针对免疫逃逸的免疫治疗，如PD-1/PD-L1单抗、CAR-T细胞疗法等，也为MM复发患者的治疗提供了新的思路。

总之，基因突变、信号通路异常、免疫逃逸和克隆演化等多重机制共同参与多发性骨髓瘤的复发。深入研究这些机制，有助于我们更好地理解MM复发的分子机制，为患者制定个体化的治疗方案，改善预后。

多发性骨髓瘤的诊断主要依靠临床表现、实验室检查和骨髓活检。实验室检查包括血清蛋白电泳、免疫固定电泳、血清游离轻链等，可发现异常单克隆免疫球蛋白。骨髓活检可发现克隆性浆细胞的增殖。此外，影像学检查如X线、CT、MRI等也有助于发现骨损害。

多发性骨髓瘤的治疗主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和支持治疗。化疗是MM治疗的基石，常用的化疗药物包括烷化剂、免疫调节剂等。靶向治疗主要针对基因突变和信号通路异常，如蛋白酶体抑制剂、单克隆抗体等。免疫治疗主要针对免疫逃逸，如PD-1/PD-L1单抗、CAR-T细胞疗法等。支持治疗包括纠正贫血、高钙血症等并发症，改善患者的一般状况。

多发性骨髓瘤的预后受多种因素影响，如年龄、体能状态、基因突变、分期等。国际分期系统（ISS）和修订版ISS（R-ISS）是目前常用的预后分期系统。患者应定期随访，监测病情变化，及时调整治疗方案。

总之，多发性骨髓瘤是一种异质性较强的恶性肿瘤，其复发机制复杂。多学科综合治疗是MM治疗的主要策略。深入研究MM的分子机制，个体化治疗是提高疗效、改善预后的关键。

高轶男

山西省人民医院