PD-1抑制剂耐药现象在胃癌治疗中的研究与对策

胃癌（Gastric Cancer, GC）是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，发病率和死亡率均居高不下。近年来，胃癌的治疗手段有了显著的发展，尤其是免疫治疗领域的进步为患者提供了新的治疗希望。在众多免疫治疗手段中，PD-1抑制剂因其独特的作用机制和较好的疗效，成为胃癌治疗的新宠。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1之间的相互作用，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，增强了机体对肿瘤的免疫反应。然而，PD-1抑制剂耐药现象的产生严重限制了其治疗效果，因此，探讨其耐药机制及其可能的对策具有重要的临床意义。

胃癌治疗现状

胃癌的治疗手段多样，包括手术、化疗、放疗和靶向治疗等。近年来，随着免疫治疗的兴起，PD-1抑制剂的应用为胃癌患者提供了新的治疗选择。其作用机制主要在于通过干扰PD-1和PD-L1之间的相互作用，增强T细胞对肿瘤细胞的识别和攻击能力。多项临床研究表明，PD-1抑制剂单药或联合其他治疗手段，可提高胃癌患者的客观缓解率和生存期。然而，PD-1抑制剂并非对所有胃癌患者都有效，部分患者会出现原发或继发耐药，导致治疗效果不佳。

PD-1抑制剂耐药机制

肿瘤微环境的改变

：肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs）等，可能通过分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素10（IL-10），来抑制T细胞的活性，降低PD-1抑制剂的疗效。此外，肿瘤微环境中的免疫调节因子，如腺苷和吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）等，也可能通过抑制T细胞功能，导致PD-1抑制剂耐药。

PD-L1表达的下调

：PD-L1是PD-1的主要配体，其在肿瘤细胞表面的表达水平是PD-1抑制剂疗效的关键预测因子。肿瘤细胞可能通过下调PD-L1的表达，减少PD-1与其结合的机会，从而逃避T细胞的识别和攻击。此外，部分胃癌患者肿瘤组织PD-L1表达水平本身就较低，这可能是PD-1抑制剂原发耐药的重要原因。

肿瘤细胞的异质性

：肿瘤内部不同区域的细胞可能具有不同的免疫表型和代谢状态，导致PD-1抑制剂在不同区域的疗效存在差异。部分区域肿瘤细胞可能对PD-1抑制剂不敏感，导致治疗效果不佳。此外，肿瘤细胞在PD-1抑制剂作用下可能发生免疫表型和代谢状态的改变，进一步导致耐药。

肿瘤内部的微生物组和代谢物的变化

：肿瘤内部的微生物组和代谢物可能通过影响肿瘤微环境，进而影响PD-1抑制剂的效果。例如，肠道微生物可通过影响免疫细胞的分化和功能，进而影响PD-1抑制剂的疗效。

逆转PD-1抑制剂耐药的策略

联合免疫治疗药物

：通过联合使用其他免疫治疗药物，如CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIGIT抑制剂等，可能增强机体的抗肿瘤免疫反应，提高PD-1抑制剂的疗效。此外，免疫治疗药物的联合使用还可降低耐药风险，提高患者的生存获益。

改变肿瘤微环境

：采用靶向治疗或化疗等手段，改变肿瘤微环境，降低免疫抑制细胞的比例，可能有助于提高PD-1抑制剂的疗效。此外，靶向治疗药物还可阻断肿瘤细胞的免疫逃逸信号通路，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。

开发新的生物标志物

：开发新的生物标志物，以预测PD-1抑制剂的疗效和耐药风险，有助于实现个体化治疗。例如，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润水平、免疫调节因子的表达水平等，可能作为预测PD-1抑制剂疗效的重要指标。此外，肿瘤细胞的基因突变和表观遗传学改变等，也可能与PD-1抑制剂耐药相关。

探索新的治疗靶点

：探索新的治疗靶点，开发新的治疗药物，有望为PD-1抑制剂耐药的胃癌患者提供新的治疗选择。例如，针对肿瘤微环境中的免疫抑制细胞和免疫调节因子，开发新的靶向治疗药物，有望逆转PD-1抑制剂耐药，提高

赵文河

邯郸市第一医院总院区