KRAS突变与非小细胞肺癌：靶向治疗的分子基础

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和致死率均居高不下。据统计，NSCLC占所有肺癌病例的80%以上。在NSCLC中，KRAS基因的突变是最常见的致癌驱动因素之一，约占所有NSCLC患者的25%。

KRAS基因位于人类第12号染色体的短臂上，编码一种GTP结合蛋白。这种蛋白参与细胞内多种信号传导通路的调控，对细胞增殖、分化和凋亡等过程具有重要影响。KRAS基因突变会导致其编码蛋白持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。

KRAS基因突变涉及多种类型，包括点突变、插入突变和缺失突变等。其中，G12C、G12D、G12V和G12R等点突变最为常见，约占KRAS突变的97%以上。这些突变位点位于KRAS蛋白的GTP结合位点，导致其GTP酶活性丧失，使得KRAS蛋白持续处于激活状态，进而激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS突变的NSCLC患者对传统化疗的反应较差，预后相对较差。然而，近年来，针对KRAS突变的靶向治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。例如，Sotorasib（Lumakras）是全球首个获批上市的KRAS G12C抑制剂，为KRAS G12C突变NSCLC患者带来新的治疗选择。

除了靶向治疗，免疫治疗也成为KRAS突变NSCLC患者的新希望。免疫治疗通过激活机体的免疫系统，特异性识别和杀伤肿瘤细胞。例如，PD-1/PD-L1抑制剂可以解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。免疫治疗联合化疗、靶向治疗等综合治疗模式，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的疗效。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的重要分子机制之一。针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗等新型治疗策略，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。未来仍需进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，开发更多有效的治疗手段，以改善患者的预后和生活质量。

近年来，随着基因检测技术的发展，KRAS突变的检测逐渐成为NSCLC患者诊断和治疗的重要组成部分。通过检测KRAS突变状态，可以为患者提供个体化的治疗建议，选择最佳的治疗方案。此外，KRAS突变的检测还可以预测患者对不同治疗方案的敏感性，从而实现精准治疗，提高治疗效果。

KRAS突变NSCLC的治疗仍然面临诸多挑战。KRAS蛋白具有高度的GTP结合活性，使得KRAS抑制剂的开发面临困难。此外，KRAS突变NSCLC患者对靶向治疗和免疫治疗的响应存在异质性，部分患者可能无法从现有治疗中获益。因此，未来仍需深入研究KRAS突变NSCLC的分子机制，探索新的治疗靶点和策略，以提高治疗效果。

总之，KRAS基因突变是非小细胞肺癌发生发展的重要分子机制之一。针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗和联合治疗等新型治疗策略，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。未来仍需进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，开发更多有效的治疗手段，以改善患者的预后和生活质量。随着基因检测技术的发展和新药的不断涌现，相信KRAS突变NSCLC患者将迎来更多治疗选择，实现个体化精准治疗。

禹玺

天津市第一中心医院