KRAS抑制剂：非小细胞肺癌治疗的新进展

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球致死率最高的恶性肿瘤之一，其治疗一直是肿瘤学领域研究的重点。其中KRAS基因突变是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因突变之一，对患者的预后和治疗策略的选择具有重要影响。本文将深入解析KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的流行病学特征、疾病原理，并探讨新型KRAS抑制剂的治疗进展。

首先，KRAS基因突变在非小细胞肺癌中的流行病学特征显示，大约25%的病例中存在KRAS突变，特别是在吸烟者中较为常见。KRAS基因位于12号染色体上，编码的p21蛋白是一种GTPase酶，参与调控细胞内多种信号通路。当KRAS基因发生突变时，p21蛋白失去正常的GTPase活性，导致细胞内信号传导失衡，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

KRAS基因突变导致的疾病原理主要是通过激活下游的RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等信号通路，使得肿瘤细胞获得持续的增殖信号和抗凋亡能力，从而促进肿瘤的发生和发展。由于KRAS蛋白的高度稳定性和缺乏明显的结合口袋，使得针对KRAS的直接抑制剂开发一直面临巨大挑战。

然而，近年来随着对KRAS生物学特性的深入研究，新型KRAS抑制剂的开发取得了突破性进展。这些抑制剂主要通过以下几种机制发挥作用：1) 直接抑制KRAS蛋白的活性，如Sotorasib和Lumakras，它们能够特异性地结合到KRAS G12C突变蛋白上，抑制其与GTP的结合，从而阻断下游信号通路的激活；2) 针对KRAS下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂和PI3K抑制剂，通过阻断KRAS下游信号通路，间接抑制肿瘤细胞的增殖和存活；3) 针对KRAS突变肿瘤的免疫治疗，通过激活机体的免疫监视功能，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。

新型KRAS抑制剂的临床研究结果显示，与传统化疗相比，这些抑制剂能够显著提高KRAS突变型非小细胞肺癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且毒副反应较轻，为这部分患者带来了新的治疗希望。随着更多新型KRAS抑制剂的上市和临床应用，有望进一步改善KRAS突变型非小细胞肺癌患者的预后，提高患者的生存质量和生存期。

总之，KRAS抑制剂的开发和应用，标志着非小细胞肺癌治疗进入了一个新时代。未来仍需在KRAS抑制剂的作用机制、耐药机制、联合用药方案等方面进行深入研究，以进一步提高治疗效果，为KRAS突变型非小细胞肺癌患者带来更大的生存获益。

闫宁宁

郑州大学第一附属医院河医院区