肝癌晚期治疗策略：靶向药物与免疫检查点抑制剂的应用

肝癌，作为全球常见的恶性肿瘤之一，其晚期治疗策略近年来取得了显著进展，主要包括靶向药物和免疫检查点抑制剂的应用。本文将综合解析肝癌晚期的发病机制，并探讨当前的治疗策略。

肝癌晚期的发病机制涉及多层次的生物学过程。首先，基因突变与信号通路异常是肝癌发展的关键因素。HBV/HCV感染导致的DNA损伤及关键基因突变，如p53抑癌基因失活、TGF-β/Smad信号通路异常激活，均促进了细胞周期失控和凋亡抑制。此外，黄曲霉毒素等致癌物通过诱导DNA加合物形成，加剧基因不稳定性。肝癌晚期常见Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR等通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和耐药性。SERPINE2基因通过调控细胞伪足形成和血管生成，驱动肝癌转移。

肿瘤微环境失衡也是肝癌晚期的重要特征。免疫抑制性微环境中，调节性T细胞与CD8+ T细胞比例失衡，导致免疫监视功能丧失。肿瘤相关成纤维细胞分泌的细胞外基质重塑微环境，促进肿瘤侵袭。缺氧条件下，HIF-1α上调促血管生成因子，加速肿瘤新生血管形成，但血管结构紊乱进一步加剧缺氧和免疫抑制。慢性肝炎和肝硬化作为肝癌的重要前驱病变，持续的炎症反应释放IL-6、TNF-α等细胞因子，激活肝星状细胞，导致纤维化进展，同时通过NF-κB通路促进肿瘤细胞存活。

免疫逃逸机制也是肝癌晚期的关键因素。免疫检查点分子如PD-1/PD-L1、CTLA-4在肝癌细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，抑制T细胞功能，形成免疫耐受微环境。S100A9蛋白通过招募髓源性抑制细胞促进免疫逃逸，靶向该蛋白可增强免疫治疗响应。肝癌晚期细胞凋亡与自噬失衡，线粒体功能紊乱诱导肝细胞过度凋亡，随后代偿性增殖加速癌变。肝癌细胞通过上调抗凋亡蛋白抵抗化疗和靶向治疗。

代谢重编程与转移也是肝癌晚期的重要特征。肝癌细胞通过增强糖酵解和谷氨酰胺代谢满足快速增殖的能量需求，同时产生免疫抑制性代谢物。上皮-间质转化是肝癌转移的关键步骤，E-cadherin表达下调、N-cadherin上调促进细胞迁移。昼夜节律基因失调通过调控细胞周期蛋白加速转移。

病毒与表观遗传调控也是肝癌发病的重要因素。HBV的X蛋白可激活端粒酶逆转录酶，延长端粒并促进永生化；HCV核心蛋白则通过诱导氧化应激和DNA损伤促进癌变。DNA甲基化异常、组蛋白修饰失调及非编码RNA异常表达，共同驱动肝癌进展。

针对肝癌晚期的发病机制，当前治疗策略包括靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）及联合疗法（如TACE联合靶免治疗）。未来研究需进一步探索驱动基因、优化生物钟调控疗法，并基于中国患者的独特病因（如HBV高感染率）开发个性化方案。如需更具体机制或治疗进展的细节，可进一步查阅相关研究文献或临床试验数据。

李浩

郑州大学第一附属医院