复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤治疗的革命：CART疗法的原理与实践

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的30-40%。由于其高度异质性，部分病例对常规化疗反应不佳，复发或难治性病例的治疗一直是医学界面临的重大挑战。近年来，随着免疫学和基因工程技术的发展，嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法的出现为这一领域带来了革命性的变化。

CART疗法的原理是通过基因工程技术改造T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR）。CAR是一种人工合成的受体，由单克隆抗体的抗原结合域和T细胞表面信号分子的跨膜及胞内结构域组成。这种受体能够精准识别肿瘤细胞表面的特定抗原，激活T细胞，进而杀伤肿瘤细胞。在DLBCL治疗中，CART疗法主要针对CD19等B细胞特异性抗原。CD19是一种在成熟B细胞表面广泛表达的膜蛋白，在DLBCL细胞中高表达，而在正常组织中表达较低，因此是理想的CART治疗靶点。

与传统治疗方法相比，CART疗法具有以下优势：

高效性：CART细胞一旦激活，可迅速扩增并杀伤肿瘤细胞，疗效显著。在一些临床试验中，CART疗法治疗难治性DLBCL患者的客观缓解率可达50-70%，完全缓解率可达30-40%，远高于传统化疗。

持久性：与传统的外周血单个核细胞输注不同，CART细胞可在体内长期存活，形成记忆T细胞，为患者提供持久的免疫保护。一些患者在接受CART治疗后，可持续缓解数年甚至更长时间。

特异性强：CART疗法主要针对肿瘤细胞，对正常细胞影响较小，副作用相对较轻。由于CART细胞只识别表达特定抗原的肿瘤细胞，对正常B细胞的影响有限，因此常见的副作用主要是一过性的B细胞减少，而非严重的骨髓抑制。

然而，CART疗法在DLBCL治疗中仍面临一些挑战：

肿瘤逃逸：部分DLBCL细胞可能通过丢失靶抗原（如CD19）等方式逃避CART细胞的杀伤。此外，CART细胞的杀伤作用可能诱导肿瘤细胞表面抗原表达下调，从而降低疗效。针对这一问题，正在研究开发多靶点CART疗法和通用型CART疗法，以提高疗效和克服抗原逃逸。

毒副作用：虽然CART疗法特异性强，但仍可能出现细胞因子释放综合征（CRS）等严重毒副反应。CRS是CART疗法特有的严重并发症，表现为高热、低血压、器官功能损害等全身炎症反应，严重者可危及生命。目前，通过预处理、监测和及时干预，CRS的发生率和死亡率已显著降低。

个体差异：不同患者对CART疗法的反应存在差异，可能与肿瘤负荷、肿瘤微环境、患者基础状况等因素有关。因此，需要对患者进行个体化评估，优化治疗方案和剂量，以提高疗效和安全性。

总之，CART疗法为复发难治DLBCL患者带来了新的治疗选择，但仍需进一步优化，以克服肿瘤逃逸等问题，提高疗效和安全性。未来，CART疗法有望与其他治疗手段如靶向药物、免疫检查点抑制剂等联合应用，为DLBCL患者提供更有效的综合治疗策略。随着CART疗法的不断改进和创新，相信将为DLBCL患者带来更多生的希望。

冯雪华

山东医专附属医院