免疫逃逸在多发性骨髓瘤中的作用：科学解读与治疗展望

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是一种起源于骨髓中浆细胞的恶性肿瘤，其特征是异常浆细胞的增殖和积累，导致骨骼破坏、贫血、高钙血症和肾功能不全等症状。近年来，免疫逃逸在多发性骨髓瘤复发和进展中的作用受到了广泛关注，本文将深入探讨免疫逃逸的相关机制和治疗潜力。

免疫逃逸机制

骨髓微环境异常

：骨髓微环境是骨髓瘤细胞生长和存活的关键场所。在多发性骨髓瘤中，骨髓微环境发生异常改变，为骨髓瘤细胞提供了免疫逃逸的有利条件。例如，骨髓瘤细胞可以分泌细胞因子，改变骨髓微环境，从而抑制免疫细胞的活性。这些细胞因子包括白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素10（IL-10）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）等，它们可以促进骨髓瘤细胞的增殖，同时抑制T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）的功能。

基因突变

：多发性骨髓瘤细胞常携带多种基因突变，这些突变可以影响免疫细胞的功能，使骨髓瘤细胞逃避免疫系统的监视和清除。例如，某些基因突变可以导致骨髓瘤细胞表面MHC分子表达降低，从而减少T细胞的识别和攻击。此外，基因突变还可能影响免疫细胞的信号通路，如PI3K/AKT/mTOR通路，进而影响免疫细胞的活化和功能。

信号通路异常

：多发性骨髓瘤细胞中常见的信号通路异常包括NF-κB、PI3K/AKT/mTOR等，这些通路的异常激活可以促进骨髓瘤细胞的增殖、存活和免疫逃逸。例如，NF-κB通路的激活可以促进骨髓瘤细胞的抗凋亡能力，使其在免疫攻击下存活。而PI3K/AKT/mTOR通路的激活则可以促进骨髓瘤细胞的增殖和代谢，使其在免疫压力下继续生长。

克隆演化

：多发性骨髓瘤细胞具有高度的遗传异质性，克隆演化过程中产生的耐药克隆可以逃避免疫监视，导致疾病的复发和进展。这些耐药克隆可能通过上调多药耐药蛋白（MDR）或下调免疫相关分子（如MHC分子）来逃避免疫监视。此外，耐药克隆还可能通过改变代谢途径或信号通路来适应免疫压力，从而在免疫攻击下存活。

治疗展望

免疫检查点抑制剂

：免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1等免疫抑制信号，恢复T细胞的活性，增强对骨髓瘤细胞的免疫应答。临床研究显示，免疫检查点抑制剂在多发性骨髓瘤的治疗中显示出一定的疗效，尤其是在与化疗或蛋白酶体抑制剂联合应用时。例如，PD-1抑制剂nivolumab在与蛋白酶体抑制剂dexamethasone联合治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时，显示出较好的客观缓解率和生存获益。此外，PD-L1抑制剂atezolizumab也在与化疗联合治疗初治多发性骨髓瘤时显示出较好的疗效和安全性。

CAR-T细胞疗法

：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过基因工程技术改造T细胞，使其能够特异性识别和杀伤骨髓瘤细胞。CAR-T细胞疗法在某些难治性或复发性多发性骨髓瘤患者中取得了显著的疗效，为多发性骨髓瘤的治疗提供了新的选择。例如，靶向BCMA的CAR-T细胞疗法idecabtagene vicleucel（ide-cel）在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时，显示出较高的客观缓解率和完全缓解率。此外，靶向CD19的CAR-T细胞疗法axicabtagene ciloleucel（axi-cel）也在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时显示出较好的疗效和安全性。

双特异性抗体

：双特异性抗体可以同时靶向骨髓瘤细胞和免疫细胞，通过桥接两者来增强免疫细胞对骨髓瘤细胞的杀伤。例如，靶向BCMA和CD3的双特异性抗体teclistamab在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤时，显示出较高的客观缓解率和完全缓解率。此外，靶向CD38和CD3的双特异性抗体talquetamab也在治疗多发性骨髓瘤时显示出较好的疗效和安全性。

肿瘤疫苗

：肿瘤疫苗通过激活特异性T细胞免疫应答，增强机体对骨髓瘤细胞的免疫监视和清除。例如，靶向MUC1的肿瘤疫苗NIS-MUC1在治疗多发性骨髓瘤时，显示出较好的安全性

贾垂明

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院