KRAS基因异常：非小细胞肺癌治疗的新希望

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球致死率最高的癌症之一，其发病率和死亡率均居高不下。NSCLC患者的生存率与多种因素有关，其中KRAS基因突变是影响预后的重要分子标志物之一。KRAS基因异常对NSCLC肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移发挥着关键作用，且对化疗的反应较差，给临床治疗带来了巨大挑战。

KRAS基因是RAS家族中的一员，其编码的蛋白在细胞信号传导中具有重要作用。KRAS蛋白的正常功能是将生长信号从细胞表面传递到细胞核，促进细胞生长和分裂。然而，当KRAS基因发生突变时，KRAS蛋白的活性会失去正常调控，导致细胞信号传导异常，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。这种异常信号传导是肿瘤发展的关键驱动因素。

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率高达25%左右，且与患者的预后不良密切相关。传统化疗对KRAS突变型NSCLC的疗效有限，因此针对KRAS基因异常的靶向治疗成为研究的热点。近年来，针对KRAS G12C突变的新型靶向药物Sotorasib和Adagrasib相继问世，为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗选择。

Sotorasib是一种口服的KRAS G12C共价抑制剂，通过特异性结合KRAS G12C蛋白，抑制其活性，从而阻断下游信号传导，抑制肿瘤细胞生长。Adagrasib则是另一种KRAS G12C抑制剂，同样具有较好的疗效和安全性。多项临床研究结果显示，Sotorasib和Adagrasib单药治疗KRAS突变型NSCLC患者均取得了可喜的疗效，客观缓解率可达40%左右，且疾病控制时间较长。

除了靶向治疗，免疫治疗也是KRAS突变型NSCLC的重要治疗手段。研究发现，KRAS突变型NSCLC患者对免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1单抗的疗效较好。因此，将KRAS靶向治疗与免疫治疗联合应用，有望进一步提高疗效。已有多项临床研究正在探索这一联合治疗策略，初步结果显示联合治疗具有较好的疗效和安全性。

总之，KRAS基因异常是非小细胞肺癌发生发展的重要分子机制之一，对患者的预后产生重要影响。随着对KRAS基因异常机制的深入认识，针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗及联合治疗策略不断涌现，为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来仍需开展更多临床研究，进一步优化治疗方案，以期为患者带来更大的生存获益。

为了更好地理解KRAS基因异常在NSCLC中的作用，研究人员正在深入探索其生物学特性。KRAS基因突变导致细胞信号传导异常的机制，涉及到多个信号通路的激活，包括RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等。这些信号通路的异常激活，促进了肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。因此，阻断这些信号通路的异常激活，是治疗KRAS突变型NSCLC的关键。

在靶向治疗方面，除了Sotorasib和Adagrasib外，还有其他一些KRAS G12C抑制剂正在研发中。这些新药的开发，有望为KRAS突变型NSCLC患者提供更多的治疗选择。同时，研究人员也在探索其他类型的KRAS抑制剂，如泛KRAS抑制剂和KRAS/RAF双重抑制剂等，以期进一步提高疗效。

在免疫治疗方面，除了PD-1/PD-L1单抗外，还有其他一些免疫检查点抑制剂正在研究中，如CTLA-4单抗、TIGIT单抗等。这些新药的开发，有望进一步提高KRAS突变型NSCLC患者的免疫治疗效果。

在联合治疗方面，除了KRAS靶向治疗与免疫治疗的联合外，还有其他一些联合治疗策略正在探索中，如KRAS靶向治疗与抗血管生成治疗的联合、KRAS靶向治疗与放疗的联合等。这些联合治疗策略的探索，有望进一步提高KRAS突变型NSCLC患者的疗效。

总之，KRAS基因异常是非小细胞肺癌发生发展的重要分子机制之一。随着对KRAS基因异常机制的深入认识，针对KRAS突变的靶向治疗、免疫治疗及联合治疗策略不断涌现，为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来仍需开展更多临床研究，进一步优化治疗方案，以期为患者带来更大的生存获益。同时，也需要加强KRAS基因突变的检测，以便为患者提供个体化的治疗策略。

杜春仙

武汉大学中南医院