KRAS突变非小细胞肺癌：病理机制与治疗进展

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着关键的致癌角色。这一基因突变传统上对化疗的反应较差，导致治疗选择受限。然而，随着医学研究的深入，针对KRAS突变NSCLC的治疗策略取得了显著进展。

病理机制方面，KRAS基因编码的蛋白质属于RAS蛋白家族，是细胞内信号传导的重要分子。KRAS基因突变导致其编码的蛋白质持续活化，从而促进肿瘤细胞的增殖和存活。KRAS突变NSCLC通常表现出更高的侵袭性和较差的预后。KRAS基因突变的持续活化会激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路以及PI3K-AKT-mTOR信号通路，这些信号通路在肿瘤细胞的生长、分化和凋亡过程中起着至关重要的作用。因此，抑制KRAS蛋白的活性成为治疗的关键。

在治疗进展方面，靶向治疗成为研究的热点。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过抑制突变KRAS蛋白的活性，阻断肿瘤细胞的信号传导，显示出较好的疗效和耐受性。这些药物的临床试验结果为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗选择。Sotorasib在Ⅱ期临床试验中，显示出客观缓解率（ORR）约为36%，疾病控制率（DCR）高达81%，中位无进展生存期（PFS）为6.3个月。Adagrasib在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，显示出ORR约为43%，DCR为80%，中位PFS为6.5个月。这些数据为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。

免疫治疗在NSCLC中也显示出潜力。一些研究表明，KRAS突变可能与免疫治疗的效果相关。KRAS突变肿瘤微环境中的免疫细胞浸润程度较低，这可能是导致免疫治疗疗效不佳的原因之一。通过分析肿瘤微环境和免疫细胞的浸润情况，可以预测免疫治疗的疗效，为患者提供个体化的治疗方案。例如，PD-L1的表达水平可以作为预测免疫治疗效果的生物标志物，PD-L1高表达的患者可能从免疫治疗中获益更多。

联合治疗策略也是当前研究的重点。将靶向治疗、免疫治疗与其他治疗手段（如化疗、放疗）相结合，旨在提高治疗效果，减少耐药性的发生。例如，将Sotorasib与免疫检查点抑制剂联合使用，可能增强免疫反应，提高治疗效果。在一项Ⅰb期临床试验中，Sotorasib联合帕博利珠单抗（PD-1抑制剂）治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，显示出ORR约为37%，DCR为100%，中位PFS为8.2个月，显示出联合治疗的潜力。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗正在从传统的化疗模式转变为更为精准的个体化治疗。随着新药物和新治疗策略的不断涌现，KRAS突变NSCLC患者将迎来更多的治疗希望。未来的研究将进一步探索KRAS突变的分子机制，优化治疗方案，提高患者的生存质量和预后。多组学研究、基因编辑技术、人工智能等新兴技术的应用，有望为KRAS突变NSCLC的精准治疗提供更多可能。同时，加强患者随访和管理，提高患者对治疗的依从性，也是提高疗效的重要环节。通过多学科团队（MDT）的合作，为患者制定个体化的综合治疗方案，有望进一步提高KRAS突变NSCLC患者的生存率和生活质量。

李余发

广东省人民医院