KRAS突变NSCLC：多药联合治疗的新思路

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率均居高不下。在NSCLC中，KRAS基因突变是最常见的基因突变类型之一，对患者的生存和治疗反应产生重要影响。KRAS基因编码的是一种GTP酶，它在细胞信号传导中起着至关重要的作用，调控细胞的生长、分化和存活。当KRAS基因发生突变时，其编码的蛋白质持续处于激活状态，导致细胞失去正常的生长控制，从而促进肿瘤的形成与发展。据统计，KRAS基因突变在NSCLC患者中约占25%，与较差的预后和对化疗的低反应性密切相关。

近年来，针对KRAS基因突变的NSCLC治疗取得了一些重要的进展。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们能够与KRAS G12C突变蛋白结合，从而抑制其活性。临床试验表明，这两种药物对于携带KRAS G12C突变的NSCLC患者显示出一定的疗效，为这部分患者提供了新的治疗选择。Sotorasib通过与KRAS G12C突变蛋白的开关口袋结合，阻止其与GTP结合，从而抑制其持续激活状态。Adagrasib则通过与KRAS G12C突变蛋白的GTP结合位点结合，抑制其GTP结合能力。这两种药物的发现为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的策略。

除了靶向治疗外，免疫治疗也是NSCLC治疗的重要方向。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。然而，在KRAS突变的NSCLC中，免疫治疗的疗效受到多种因素的影响，包括肿瘤微环境和免疫逃逸机制。KRAS突变肿瘤往往表现出免疫沙漠或免疫排斥的特征，导致免疫治疗疗效受限。因此，寻找能够增强免疫治疗效果的策略至关重要。一些研究正在探索靶向治疗与免疫治疗的联合应用，旨在通过协同作用提高疗效。例如，Sotorasib联合PD-1抑制剂的临床试验正在进行中，初步研究结果显示这种联合治疗策略可能为KRAS突变的NSCLC患者带来更好的治疗效果和生存获益。

联合治疗策略是提高KRAS突变NSCLC治疗效果的另一重要途径。除了靶向治疗与免疫治疗的联合外，还有其他多种联合治疗策略正在探索中，包括不同靶向药物的联合、靶向治疗与化疗的联合、免疫治疗之间的联合等。这些联合治疗策略旨在通过不同机制的协同作用，提高治疗效果，克服耐药性，延长患者生存。多项研究正在开展中，初步研究结果显示了一些令人鼓舞的结果。

总之，KRAS基因突变的NSCLC治疗正迎来新的发展机遇。Sotorasib、Adagrasib等靶向药物的开发，以及免疫治疗和联合治疗策略的探索，为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗希望。然而，这些治疗策略的疗效和安全性仍需在大规模临床试验中进一步验证。随着研究的深入，我们期待能够为KRAS突变NSCLC患者带来更多有效的治疗选择，改善他们的预后，提高生活质量。未来，我们还需要进一步探索KRAS突变肿瘤的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，实现更精准、个体化的治疗。同时，加强基础研究与临床研究的转化，推动新药和新疗法的快速上市，将为KRAS突变NSCLC患者带来更多生的希望。

周溢鑫

中山大学肿瘤防治中心越秀院区