肿瘤微环境与治疗响应：实体肿瘤治疗的新视角

肿瘤微环境与治疗响应的研究是实体肿瘤研究领域的关键方向，其核心在于探讨肿瘤形成机制和发展阶段。肿瘤的形成是一个复杂的多阶段过程，涉及多种因素的相互作用，包括基因突变、信号传导异常和微环境的改变。

肿瘤的启动阶段主要是由基因突变引起的。基因突变可以是遗传性的，也可以是后天获得的，它们导致细胞失去正常的生长控制，开始无限制地增殖。这些突变可能影响细胞周期的调控基因，如p53和Rb，或者影响细胞死亡的调控基因，如Bcl-2家族。例如，p53基因突变可能导致细胞周期停滞的失败，使得细胞在受损时无法停止增殖；而Rb基因的失活则可能使细胞绕过正常的生长限制，导致肿瘤的形成。

在肿瘤促进阶段，信号传导异常发挥关键作用。细胞内外部的信号传导通路，如Wnt/β-catenin、TGF-β和RAS/RAF/MEK/ERK等，可能因突变、过表达或信号分子的异常激活而失调，促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。例如，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活可以导致细胞持续处于增殖状态，而RAS/RAF/MEK/ERK信号通路的异常则可能增强细胞的生存信号，抵抗凋亡。

肿瘤的进展阶段涉及微环境的改变。肿瘤微环境包括肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和细胞外基质等，它们共同影响肿瘤的生长、侵袭和转移。例如，肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）通过分泌细胞因子和生长因子促进肿瘤的发展。此外，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）和髓系来源的抑制细胞（MDSCs），可抑制抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤的免疫逃逸。CAFs的活化和Tregs、MDSCs的存在共同构成了肿瘤微环境的免疫抑制网络，为肿瘤的进展提供了有利条件。

肿瘤的转移阶段是肿瘤细胞从原发部位扩散到远处器官的过程。肿瘤细胞通过上皮-间质转化（EMT）获得侵袭和迁移能力，然后进入血管或淋巴管，形成循环肿瘤细胞（CTCs）。CTCs在远处器官的血管中停留、外渗，并在新的部位形成转移灶。EMT是一个复杂的生物学过程，涉及细胞形态和功能的转变，使肿瘤细胞获得侵袭和迁移的能力，是肿瘤转移的关键步骤。

针对肿瘤微环境的治疗策略，旨在破坏肿瘤细胞的生长和存活条件，恢复抗肿瘤免疫反应，抑制肿瘤的侵袭和转移。例如，靶向肿瘤微环境中的特定细胞或分子，如CAFs、Tregs和血管生成因子，可以抑制肿瘤的发展。此外，免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤免疫抑制，增强机体的抗肿瘤免疫反应。免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂，通过阻断免疫抑制信号，恢复T细胞的抗肿瘤活性，成为近年来肿瘤免疫治疗的重要进展。

总之，肿瘤微环境与治疗响应的研究为实体肿瘤的治疗提供了新的思路和策略。通过深入理解肿瘤的启动、促进、进展和转移机制，我们可以开发出更有效的预防、早期诊断和综合治疗方法，以提高肿瘤患者的生存率和生活质量。随着对肿瘤微环境的深入研究，未来有望出现更多针对性强、疗效好、副作用小的新型治疗手段，为肿瘤患者带来新的希望。

黄圆圆

中山大学肿瘤防治中心越秀院区