FGFR基因异常与胆管癌：个体化治疗的新方向

胆管癌是一种起源于胆管细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR基因异常在胆管癌中的作用逐渐被认识。FGFR（成纤维细胞生长因子受体）是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与调控细胞增殖、分化和存活等生物学过程。研究表明，FGFR基因突变与胆管癌的发展密切相关，为胆管癌的个体化治疗提供了新思路。

FGFR基因突变在胆管癌中的发生率约为10%~20%，主要涉及FGFR2基因。突变形式包括基因扩增、点突变等。FGFR基因异常激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，促进胆管癌细胞的增殖和侵袭。此外，FGFR基因异常还与肿瘤微环境的免疫逃逸有关，进一步加剧肿瘤进展。

针对FGFR基因异常的胆管癌患者，FGFR靶向治疗显示出较好的疗效。FGFR抑制剂通过特异性阻断异常信号通路，抑制肿瘤细胞的增殖和存活，从而改善患者的生存获益。临床研究表明，FGFR抑制剂单药治疗可显著延长胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。与传统化疗相比，FGFR抑制剂具有较好的耐受性和疗效，为胆管癌患者提供了新的治疗选择。

然而，FGFR靶向治疗在临床应用中仍面临一些挑战。首先，胆管癌患者的FGFR基因突变异质性较大，不同患者的突变类型和丰度差异明显，导致治疗效果存在个体差异。其次，FGFR抑制剂治疗过程中可能出现耐药性，限制了其长期应用。此外，FGFR基因异常与胆管癌的免疫微环境密切相关，单一靶向治疗可能无法完全克服肿瘤免疫逃逸。

为了提高FGFR靶向治疗的疗效，联合治疗策略正在积极探索中。一方面，可以联合应用不同机制的靶向药物，如FGFR抑制剂与MEK抑制剂、PI3K抑制剂等，通过多靶点阻断肿瘤信号通路，提高治疗效果。另一方面，FGFR抑制剂联合免疫治疗，如PD-1/PD-L1单抗，有望进一步增强抗肿瘤免疫反应，克服肿瘤免疫逃逸。此外，针对FGFR基因异常的个体化治疗策略，如液体活检技术，有助于实时监测患者基因突变状态，指导个体化治疗决策。

总之，FGFR基因异常在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，为胆管癌的个体化治疗提供了新思路。FGFR靶向治疗通过阻断异常信号通路，改善患者的生存获益。然而，治疗过程中仍面临基因突变异质性、耐药性等挑战。未来，联合治疗策略有望进一步提高FGFR靶向治疗的疗效，为胆管癌患者带来新的希望。随着分子生物学技术的不断进步，个体化治疗将成为胆管癌治疗的重要方向。

王聪仁

福建省泉州市第一医院东街院区