非小细胞肺癌KRAS突变：病理生理与治疗进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，其发病率和死亡率均居高不下。在NSCLC患者中，KRAS基因突变是一种常见的驱动基因突变，与肿瘤的发生发展密切相关。本文将探讨KRAS突变在NSCLC中的流行病学特点、病理生理学机制以及治疗进展。

一、KRAS基因突变在NSCLC中的流行病学特点 KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因突变之一，约占NSCLC患者的25%。KRAS基因突变多发生在KRAS基因的第12、13和61密码子上，其中KRAS G12C突变最为常见。KRAS突变与吸烟史、肿瘤分期和预后密切相关，且多为肺腺癌患者。

二、KRAS基因突变的病理生理学机制 KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。此外，KRAS突变还与肿瘤微环境和免疫逃逸相关。KRAS突变肿瘤细胞可分泌多种细胞因子，促进肿瘤血管生成和免疫抑制细胞浸润，从而为肿瘤的侵袭和转移提供有利条件。

三、KRAS突变NSCLC的治疗进展 1. 新型KRAS抑制剂：近年来，针对KRAS G12C突变的新型KRAS抑制剂研发取得了突破性进展。这些抑制剂可特异性地抑制KRAS G12C蛋白的活性，抑制肿瘤细胞增殖，部分患者可达到部分缓解甚至完全缓解。目前，已有多个KRAS抑制剂进入临床试验阶段，有望为KRAS突变NSCLC患者带来新的治疗选择。

免疫治疗：免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1单抗）在部分KRAS突变NSCLC患者中取得了较好的疗效。通过阻断PD-1/PD-L1通路，免疫检查点抑制剂可增强机体的抗肿瘤免疫应答，使部分患者获得持久的病情缓解。然而，免疫检查点抑制剂仅对部分KRAS突变NSCLC患者有效，未来仍需探索更多预测疗效的生物标志物，以筛选出适合接受免疫治疗的患者。

联合治疗策略：KRAS突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战，单一治疗手段往往难以取得持久的疗效。因此，联合治疗策略逐渐受到重视。将KRAS抑制剂、免疫检查点抑制剂等药物进行联合应用，有望实现协同增效，提高KRAS突变NSCLC的治疗效果。此外，针对肿瘤微环境和免疫逃逸的靶向治疗药物，如抗血管生成药物和免疫调节剂，也可与KRAS抑制剂等药物联合应用，以期获得更好的疗效。

总之，KRAS基因突变在NSCLC的发生发展中扮演着重要角色。针对KRAS突变的新型治疗药物和治疗策略的研发，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。未来，仍需在KRAS突变NSCLC的发病机制、疗效预测生物标志物和联合治疗策略等方面进行深入研究，以进一步提高KRAS突变NSCLC的治疗效果，改善患者的预后。

王天明

中南大学湘雅医院