弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机制

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人中最常见的非霍奇金淋巴瘤，占所有非霍奇金淋巴瘤的30-40%。其发病机制复杂，涉及多种分子事件和信号通路的异常。本文将综述弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机制，并探讨其治疗进展。

发病机制 弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机制主要包括以下几个方面： 1.1 B细胞受体信号通路异常：B细胞受体信号通路在B细胞发育、分化和存活过程中发挥重要作用。在DLBCL中，该信号通路的异常激活与肿瘤的发生密切相关。研究发现，DLBCL中B细胞受体信号通路的关键分子如CD79A、CD79B、LYN等的突变和过表达，导致信号通路持续激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。 1.2 表观遗传学异常：DLBCL中表观遗传学异常主要表现为DNA甲基化和组蛋白修饰的改变。这些异常导致抑癌基因的沉默和癌基因的激活，促进肿瘤的发生和发展。例如，DLBCL中TET2基因的高甲基化与不良预后相关。 1.3 微环境异常：DLBCL的微环境异常主要表现为肿瘤微环境中免疫细胞的异常浸润和活化。研究发现，DLBCL中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和调节性T细胞（Tregs）的浸润增加，通过分泌细胞因子促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和免疫逃逸。 1.4 基因组不稳定性：DLBCL中基因组不稳定性增加，导致抑癌基因的丢失和癌基因的扩增。例如，DLBCL中TP53基因的突变和缺失与肿瘤的侵袭性和不良预后相关。

治疗进展 2.1 化疗：R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的标准一线治疗方案，可使60-70%的患者获得长期生存。然而，仍有30-40%的患者对R-CHOP方案耐药或治疗后复发。因此，寻找新的化疗药物和方案是DLBCL治疗的重要方向。 2.2 靶向治疗：针对DLBCL发病机制中的异常信号通路和分子事件，开发相应的靶向治疗药物。例如，BTK抑制剂伊布替尼可阻断B细胞受体信号通路，对部分DLBCL患者有效；CD79B抗体-药物偶联物（ADC）可特异性杀伤CD79B阳性的DLBCL细胞，目前正在临床试验中。 2.3 免疫治疗：免疫治疗通过激活或增强机体的抗肿瘤免疫反应，对DLBCL具有较好的疗效和安全性。例如，PD-1抑制剂纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已获批用于复发/难治性DLBCL的治疗；CAR-T细胞疗法通过将患者T细胞改造为靶向CD19的CAR-T细胞，可显著提高复发/难治性DLBCL的缓解率，目前已获批上市。 2.4 个体化治疗：基于DLBCL分子分型和基因组特征，开展个体化治疗是未来DLBCL治疗的重要方向。例如，对于MYC和BCL2双表达的DLBCL患者，可采用双重靶向治疗；对于TP53突变的患者，可采用PARP抑制剂等。

总之，弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机制复杂，涉及多种分子事件和信号通路的异常。针对其发病机制，开发新的化疗药物、靶向治疗药物和免疫治疗药物，有望进一步提高DLBCL的疗效。同时，开展基于分子分型和基因组特征的个体化治疗，将为DLBCL患者提供更加精准的治疗方案。

陈心传

四川大学华西医院