FGFR信号通路异常激活：胆管癌治疗的新挑战

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞中的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后极差。近年来，人们逐渐认识到FGFR（成纤维细胞生长因子受体）信号通路异常激活与胆管癌的发生发展密切相关，为胆管癌的诊断和治疗提供了新的思路和机遇。

FGFR信号通路在胆管癌中的作用机制 FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，在细胞增殖、分化、迁移和凋亡等生物学过程中发挥重要作用。正常情况下，FGFR与配体结合后，通过磷酸化下游信号分子，激活Ras/Raf/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等多条信号通路，进而调控细胞功能。当FGFR基因发生突变、扩增或配体异常时，会导致FGFR信号通路持续激活，促进胆管癌细胞的增殖和侵袭，抑制细胞凋亡，最终导致胆管癌的发生。

FGFR突变在胆管癌中的比例和预后 多项研究表明，FGFR基因突变在胆管癌中的比例约为10-20%，主要为FGFR2基因融合/重排。FGFR突变胆管癌患者往往对传统化疗、放疗疗效差，预后不良，中位生存时间仅为6-12个月。因此，针对FGFR信号通路的靶向治疗，有望改善这部分患者的预后。

FGFR靶向治疗的研究进展 近年来，针对FGFR信号通路的靶向治疗取得了重要进展，主要包括FGFR酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和基因治疗等。

（1）FGFR酪氨酸激酶抑制剂 FGFR酪氨酸激酶抑制剂可通过与FGFR的ATP结合位点竞争性结合，抑制FGFR磷酸化及其下游信号通路的激活，从而抑制胆管癌细胞的增殖、侵袭和存活。目前，已有多种FGFR抑制剂进入临床试验阶段，如BGJ398、AZD4547、Pemigatinib等，显示出良好的疗效和安全性。例如，Pemigatinib治疗FGFR2融合胆管癌的客观缓解率达35.5%，中位无进展生存时间为6.9个月。

（2）单克隆抗体 单克隆抗体可通过特异性结合FGFR，阻断FGFR与其配体的相互作用，从而抑制FGFR信号通路的激活。目前，已有多个针对FGFR的单克隆抗体进入临床研究阶段，如BI 860585、SYG-501等。这些单克隆抗体展现出良好的耐受性和抗肿瘤活性，为胆管癌患者提供了新的治疗选择。

（3）基因治疗 基因治疗通过将正常FGFR基因或抑制FGFR信号通路的基因导入胆管癌细胞，从而抑制FGFR信号通路的异常激活。目前，已有多个针对FGFR的基因治疗临床试验正在进行中，如CRISPR/Cas9基因编辑、FGFR短发夹RNA（shRNA）等。这些基因治疗策略有望为胆管癌患者带来突破性的治疗进展。

总之，FGFR信号通路异常激活在胆管癌的发生发展中发挥重要作用，针对FGFR的靶向治疗展现出良好的疗效和安全性，为胆管癌患者带来了新的希望。随着研究的不断深入，FGFR靶向治疗有望成为胆管癌综合治疗的重要组成部分，进一步改善胆管癌患者的预后。

孙凯

徐州医科大学附属医院本部