认识慢性淋巴细胞白血病的遗传学改变

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种主要影响中老年人的恶性血液疾病，其特征是成熟B淋巴细胞的克隆性增殖。在治疗和预后评估中，CLL的遗传学改变起着至关重要的作用。本文将详细探讨CLL的主要遗传学特征及其对治疗的影响。

染色体异常 CLL患者中最常见的染色体异常是13q14.3缺失（约占50%），这通常与较好的预后相关。13q14.3缺失影响到了RB1基因，该基因编码的RB1蛋白在细胞周期调控中起重要作用。缺失导致RB1蛋白功能丧失，细胞周期失控，从而促进CLL的发生发展。除13q14.3缺失外，其他常见的染色体异常包括11q22.3缺失、17p13.1缺失和12三体。11q22.3缺失影响到了ATM基因，该基因编码的ATM蛋白是DNA损伤修复的关键因子。17p13.1缺失影响到了TP53基因，该基因编码的p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子。这些染色体异常与CLL的发病机制、临床表现和治疗反应密切相关。

TP53基因突变 TP53基因突变是CLL中预后不良的重要标志。TP53基因编码的p53蛋白是一种重要的肿瘤抑制因子，参与细胞周期调控、DNA损伤修复和凋亡等多个生物学过程。TP53突变导致p53蛋白功能丧失，使CLL细胞逃避凋亡，加速疾病进展。TP53突变患者在化疗中容易获得耐药，预后较差。TP53突变还与17p13.1缺失相关，17p13.1缺失患者TP53突变率高达70%。

NOTCH1基因突变 NOTCH1基因突变在CLL中约占10%-20%，与疾病进展和预后不良相关。NOTCH1信号通路在B淋巴细胞发育中发挥重要作用，通过与配体结合激活下游信号通路，促进B细胞的增殖和分化。NOTCH1突变导致信号异常激活，促进CLL细胞增殖和存活。NOTCH1突变还与11q22.3缺失相关，11q22.3缺失患者NOTCH1突变率可达50%。

IGHV基因突变 IGHV基因编码免疫球蛋白重链可变区，与B淋巴细胞抗原受体多样性相关。IGHV基因突变状态是CLL预后的重要标志。未突变的IGHV基因（U-CLL）患者预后较差，而突变的IGHV基因（M-CLL）患者预后较好。IGVH基因突变导致B细胞受体信号通路激活，抑制CLL细胞增殖。此外，IGHV基因突变还与CLL的免疫表型相关，M-CLL患者往往具有更高水平的免疫球蛋白表达。

治疗相关遗传学改变 靶向治疗在CLL中取得了显著疗效。BTK抑制剂（如伊布替尼）可有效抑制B细胞受体信号通路，改善CLL患者的预后。然而，部分患者会出现BTK依赖性丧失或PLCG2基因突变等耐药机制。针对这些耐药机制的新型靶向药物正在研发中。例如，针对PLCG2突变的PI3Kδ抑制剂已进入临床试验阶段。此外，针对B细胞受体信号通路的其他靶点，如CD20、CD22、Bcl-2等的单克隆抗体和抑制剂也在积极开发中，有望为CLL患者提供更多的治疗选择。

总之，CLL的遗传学改变对疾病的诊断、预后评估和个体化治疗具有重要意义。13q14.3缺失、11q22.3缺失、17p13.1缺失、TP53突变、NOTCH1突变、IGHV基因突变等遗传学改变是CLL预后的重要标志物。深入研究CLL的遗传学特征，有助于开发新型靶向药物，为CLL患者带来更好的治疗选择。未来，基于遗传学特征的个体化治疗将成为CLL治疗的重要方向。

刘海峰

安徽中科庚玖医院