边缘区B细胞淋巴瘤治疗中的放射线DNA破坏机制

边缘区B细胞淋巴瘤（Marginal Zone B-Cell Lymphoma, MZL）是一种起源于淋巴结边缘区B细胞的非霍奇金淋巴瘤。随着放疗技术的发展，放射治疗已成为MZL治疗的重要组成部分。本文将探讨放射线在治疗MZL过程中对DNA的破坏机制。

DNA双链断裂（DSBs）的形成 放射线照射可导致DNA双链断裂（DSBs）的形成，这是其对细胞产生杀伤作用的主要机制。DSBs可由直接作用产生，即放射线能量直接沉积在DNA分子上；也可由间接作用产生，即放射线能量沉积在周围水分子上，产生自由基进而引发DNA损伤。直接作用主要通过电离辐射的高能粒子与DNA分子的直接碰撞，导致DNA链上的化学键断裂。间接作用则涉及辐射引发的水分子分解，产生具有高度活性的自由基，这些自由基可以与DNA分子发生反应，导致DNA链断裂。DSBs的形成对细胞的生存至关重要，因为它们可以导致基因组的不稳定和细胞功能的严重损害。

细胞周期的依赖性 放射线对细胞DNA的破坏作用具有细胞周期依赖性。S期细胞对DSBs的形成最为敏感，而G1期和G2期细胞相对较为抵抗。这是因为S期细胞正在进行DNA复制，DNA双链较为松弛，更容易受到放射线的损伤。而G1期和G2期细胞的DNA双链较为紧密，对放射线的抵抗性相对较强。因此，放射治疗的疗效与肿瘤细胞所处的细胞周期密切相关。在实际治疗中，可以通过调整放射治疗的时间，以最大化对S期细胞的杀伤效果。

DNA损伤应答（DDR）通路的激活 DSBs形成后，细胞内的DNA损伤应答（DDR）通路被激活。DDR通路主要包括ATM、ATR、DNA-PKcs等激酶，它们可识别并修复DSBs，同时诱导细胞周期停滞和凋亡。MZL细胞中DDR通路的异常活化与放疗敏感性密切相关。当DSBs形成后，ATM和ATR激酶会被迅速激活，它们通过磷酸化下游蛋白，启动DNA修复过程。同时，这些激酶还会激活p53蛋白，导致细胞周期停滞，给予细胞时间进行DNA修复。如果DNA损伤无法修复，p53还会诱导细胞凋亡，以防止损伤细胞的增殖。因此，DDR通路在维持基因组稳定性和防止肿瘤发生中发挥着关键作用。

同源重组修复（HRR）途径的影响 HRR是修复DSBs的主要途径之一。BRCA1/2基因突变可导致HRR功能缺陷，使细胞对放射线更为敏感。部分MZL患者存在BRCA1/2基因突变，可预测其对放疗的良好反应。HRR途径通过使用姐妹染色单体作为模板，精确修复DSBs。BRCA1和BRCA2蛋白在HRR途径中发挥关键作用，它们参与DNA末端的识别和处理，以及同源重组中间体的形成和解离。BRCA1/2基因突变会导致HRR功能缺陷，使得DSBs无法得到有效修复，从而增加细胞对放射线的敏感性。因此，BRCA1/2基因突变状态可以作为预测MZL患者对放疗反应的生物标志物。

放射增敏剂的应用 为提高放疗的疗效，可联合应用放射增敏剂。放射增敏剂可增强放射线对DNA的破坏作用，如抑制DNA损伤修复、促进细胞凋亡等。根据MZL细胞的分子特征，个体化选择放射增敏剂可进一步提高治疗效果。放射增敏剂通过多种机制增强放射线的疗效，包括抑制DNA修复、增加自由基产生、促进细胞凋亡等。例如，某些放射增敏剂可以抑制DDR通路的关键蛋白，如ATM和DNA-PKcs，从而阻止DNA损伤的修复。其他放射增敏剂则可以激活细胞凋亡通路，促使损伤细胞死亡。个体化选择放射增敏剂可以根据MZL细胞的基因突变谱和蛋白表达水平，以最大化放射治疗的疗效。

总之，放射线治疗MZL主要通过形成DNA双链断裂发挥抗肿瘤作用。深入理解放射线对DNA的破坏机制，有助于个体化放疗方案的制定，提高MZL患者的生活质量和生存预后。未来仍需进一步研究放射线与MZL细胞相互作用的分子机制，为MZL的综合治疗提供更多依据。随着分子生物学技术的发展，我们有望发现更多与放疗敏感性相关的生物标志物，从而实现MZL的精准治疗。同时，开发新型放射增敏剂和放射保护剂也是未来的研究方向，它们有望进一步提高放疗的疗效和

齐军元

中国医学科学院血液病医院