肺癌：环境暴露与遗传因素的双重影响

肺癌，作为全球致死率极高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及多因素的交织影响。本文将深入探讨肺癌的成因，特别是环境暴露与遗传因素在肺癌发生中的双重作用。

肺癌起源于肺部组织，主要影响气管、支气管和肺泡等结构。环境暴露是肺癌形成的重要因素之一，其中吸烟是最为广泛认可的环境风险因素。烟草燃烧产生的烟雾含有多种致癌物质，如苯并芘、亚硝胺和多环芳烃等，长期吸烟会导致DNA损伤和细胞突变，增加肺癌的风险。除了吸烟，其他环境因素如空气污染、职业暴露于有害化学物质和放射性物质等，也会增加个体患肺癌的风险。据研究，长期暴露于空气污染中的人群，肺癌发病率较正常环境高出数倍。职业暴露中，接触石棉、矽尘等物质的工人，肺癌发病率也显著增加。

遗传因素在肺癌的发生中同样扮演着重要角色。某些遗传变异可能会增加个体对环境致癌因素的敏感性，或者影响细胞对DNA损伤的修复能力。遗传易感性与环境因素相互作用，共同促进肺癌的发展。研究表明，携带某些特定基因变异的个体，即使在较低的环境暴露水平下，也可能发展为肺癌。例如，BRCA1和BRCA2基因突变携带者，肺癌风险显著增加。

此外，肺癌的发生还涉及复杂的分子机制。肿瘤抑制基因和原癌基因的突变是肺癌发生的关键分子事件。肿瘤抑制基因如TP53、RB1等，正常情况下能够抑制细胞的异常增殖，突变后则失去抑制作用，导致细胞失控增殖。原癌基因如KRAS、EGFR等，在正常细胞中参与调控细胞生长和分化，突变后则过度活化，促进肿瘤细胞的生长和存活。据统计，约30%的非小细胞肺癌患者存在EGFR基因突变。

细胞信号传导途径的异常活化也与肺癌的发生密切相关。正常细胞生长和分化依赖于多种信号传导途径的精确调控，如RAS/RAF/MEK/ERK、PI3K/AKT/mTOR等。这些途径的异常活化会促进细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，从而促进肺癌的发展。例如，约15%的非小细胞肺癌患者存在KRAS基因突变，导致RAS/RAF/MEK/ERK信号通路异常活化。

细胞周期调控的失调也是肺癌发生的重要因素。正常细胞周期受到严格的调控，以保证细胞的有序增殖。肺癌细胞中，细胞周期调控因子如CDKs、cyclins等的异常表达或活化，会导致细胞周期失控，促进肿瘤细胞的增殖。约50%的非小细胞肺癌患者存在CDKN2A基因缺失，导致p16INK4a蛋白失活，细胞周期失控。

凋亡过程的障碍也是肺癌发生的重要原因。凋亡是机体清除损伤或异常细胞的重要机制。肺癌细胞中，凋亡相关基因如Bcl-2家族、Caspase家族等的异常表达或功能失调，会导致细胞凋亡障碍，促进肿瘤细胞的存活和增殖。约30%的非小细胞肺癌患者存在Bcl-2基因过表达，抑制细胞凋亡。

综上所述，肺癌的形成是一个多因素、多阶段的过程，涉及环境暴露和遗传因素的交互作用，以及复杂的分子机制。了解这些原理对于预防、早期诊断和治疗肺癌具有重要意义。通过减少环境暴露、提高遗传筛查的准确性以及开发针对性的分子治疗策略，我们可以更有效地对抗这一致命疾病。同时，加强肺癌的科普宣传，提高公众的健康意识，也是防控肺癌的重要措施。只有全社会共同努力，才能降低肺癌的发病率和死亡率，提高患者的生活质量和生存预后。

刘可期

福建省龙岩市第二医院新院区