PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂的双免疫疗法进展

随着医学研究的不断深入，免疫治疗在肺癌综合治疗中的作用日益凸显，尤其是在大细胞肺癌（Large Cell Lung Carcinoma, LCLC）的治疗中。本文旨在探讨PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂联合应用的双免疫疗法在肺癌领域的最新研究进展。

免疫检查点抑制剂的作用机制及其应用：

免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞的免疫逃逸机制，激活T细胞对肿瘤的杀伤作用。PD-1/PD-L1抑制剂，如帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，在临床中已广泛应用，并在KEYNOTE-189等研究中显示，免疫联合化疗能显著延长驱动基因阴性患者的生存期。对于PD-L1高表达的晚期或转移性大细胞肺癌患者，这种疗法尤其有益。

CTLA-4抑制剂的应用：

CTLA-4抑制剂，例如伊匹木单抗，常与PD-1抑制剂联合使用，以增强抗肿瘤免疫反应。这种联合疗法在增强免疫系统对肿瘤的攻击方面显示出潜力。

新型免疫疗法的探索：

细胞疗法，如CAR-T和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）疗法，正在探索中。CAR-T疗法在血液肿瘤中效果显著，但在实体瘤中应用受限。通过改造T细胞或联合免疫微环境调控，研究人员尝试提升疗效。TILs疗法通过提取并扩增患者肿瘤中的T细胞后回输，目前处于临床试验阶段。

基于RNA的免疫疗法也是研究热点。2024年报道的circRNA-LNP技术通过递送IL-12环状RNA激活先天免疫，在小鼠模型中实现肿瘤显著消退。

联合治疗策略：

免疫治疗联合化疗或放疗在新辅助治疗或辅助治疗中显示出提高手术切除率和降低复发风险的潜力。例如，纳武利尤单抗联合化疗方案已被推荐为III期可手术患者的标准新辅助疗法。

双免疫疗法的临床研究：

PD-1抑制剂与LAG-3抑制剂的联合应用通过激活树突状细胞和T细胞的双重通路，目前处于临床研究阶段，并已获得FDA快速通道资格。

生物标志物与个体化治疗：

肿瘤微环境中的特征，如CD8+T细胞浸润程度和干扰素信号通路活性，可预测免疫治疗的响应。基于AI的疗效预测模型正在开发中，结合基因组、影像组学和临床数据，以优化治疗方案选择。

挑战与未来方向：

大细胞肺癌的异质性强，仅部分患者对免疫治疗敏感，因此需要进一步探索耐药机制。免疫相关肺炎、结肠炎等不良反应需密切监测，尤其在联合治疗时。

总结而言，大细胞肺癌的免疫治疗需根据肿瘤分子特征、分期及患者状态制定个体化方案。优先推荐免疫检查点抑制剂联合化疗或放疗。新兴疗法（如CAR-T、RNA疗法）和生物标志物研究为未来突破方向，临床试验的参与是获取前沿治疗的重要途径。患者应与肿瘤科医生充分沟通，结合最新指南及自身情况选择最优策略。

闫春章

汶上县人民医院