RET突变肺癌治疗：靶向治疗与免疫治疗的联合应用

RET基因重组突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中一种重要的分子亚型，其在肺癌中的发病率约为1%-2%。RET基因编码的蛋白是一种酪氨酸激酶受体，正常情况下参与细胞生长、分化及存活等生物学过程。当RET基因发生突变时，会导致该蛋白异常激活，从而促进肿瘤细胞的增殖与存活。近年来，针对RET突变肺癌的靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，联合应用这两种治疗方法有望进一步提高治疗效果。

RET突变肺癌的信号传导途径 RET突变肺癌中最常见的是RET基因与另一个基因发生融合，形成新的融合蛋白。这种融合蛋白具有持续激活的酪氨酸激酶活性，进而激活下游的信号传导途径，如RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。

靶向治疗 针对RET突变的靶向治疗主要通过抑制异常激活的RET酪氨酸激酶，阻断下游信号传导途径，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前已有多个针对RET突变的靶向药物获批上市，如塞尔帕替尼、普拉替尼等。这些药物的疗效显著，客观缓解率可达60%以上，中位无进展生存期可达1年以上。但部分患者会出现耐药，因此探索新的靶向药物及克服耐药的策略十分重要。

免疫治疗 免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统，识别并杀伤肿瘤细胞。近年来，免疫治疗在肺癌领域取得了突破性进展，已成为晚期NSCLC的标准治疗手段之一。但RET突变肺癌对免疫治疗的响应率较低，单独应用免疫治疗效果有限。因此，探索免疫治疗与靶向治疗的联合应用，有望进一步提高RET突变肺癌的疗效。

放疗与联合治疗 现代放疗技术如立体定向放疗（SBRT）和调强放疗（IMRT）具有更高的治疗精确性和更低的副作用，可用于RET突变肺癌的治疗。放疗与靶向治疗或免疫治疗的联合应用，可以通过多种机制协同增效，如放疗可诱导肿瘤细胞死亡，释放肿瘤抗原，增强免疫原性；放疗还可增强肿瘤微环境的免疫抑制作用，提高免疫治疗的疗效。未来研究将聚焦于提高放疗的精确性、优化剂量分布，以及探索放疗与靶向治疗、免疫治疗的最佳联合方案。

总之，RET突变肺癌是一种重要的肺癌分子亚型。针对RET突变的靶向治疗和免疫治疗已取得显著进展，联合应用这两种治疗方法有望进一步提高疗效。同时，现代放疗技术的发展为RET突变肺癌的综合治疗提供了新的思路。未来研究将聚焦于提高治疗的精确性、优化剂量分布，以及探索新的联合治疗策略，以改善RET突变肺癌患者的生活质量和预后。

沈倩

华中科技大学同济医学院附属同济医院主院区