弥漫大B细胞淋巴瘤多器官受累的病理基础与治疗挑战

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）作为非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，其发病率占成人NHL的30-40%。DLBCL的病理学特点与临床表现紧密相关，在此文中，我们将深入探讨其多器官受累的病理基础及当前治疗所面临的挑战。

病理基础

DLBCL的病理特征是快速增生的B细胞，形成无痛性淋巴结肿大，并且具有侵袭性，能够快速扩散至全身多器官，包括脾、肝、骨髓和中枢神经系统。这种多器官受累的现象，主要是由于DLBCL细胞表面缺乏特定分子标记，导致它们能够逃避机体的免疫监视，从而在体内广泛播散。DLBCL细胞的快速增殖和侵袭性是由于其基因层面的突变和异常激活，包括B细胞受体信号通路、NF-kB信号通路、JAK-STAT信号通路等。这些信号通路的异常激活，导致B细胞持续增殖和存活，最终发展成为DLBCL。此外，DLBCL细胞还可能通过分泌细胞因子，促进血管生成和免疫抑制，进一步促进肿瘤的生长和转移。

临床表现

DLBCL病人最初的临床表现通常是无痛性淋巴结肿大，这种肿大可以发生在任何淋巴结区域，包括颈部、腋窝和腹股沟。随着病情进展，其他器官受累可能导致相应症状，如肝脾肿大、腹痛、发热、体重减轻等。DLBCL引起的发热、体重减轻等症状，与肿瘤细胞消耗、炎症反应和免疫紊乱等因素有关。此外，DLBCL侵犯中枢神经系统时，可导致头痛、恶心、视力障碍等神经系统症状。这些临床表现提示DLBCL已经侵犯到了全身多个器官，需要及时进行综合治疗。

诊断

DLBCL的诊断需要综合临床表现、影像学检查和组织病理学检查。影像学检查，如CT和PET-CT，能够帮助识别受累的淋巴结及其他器官。通过对比增强CT，可以发现淋巴结的肿大和密度增高，而PET-CT则能够显示肿瘤的代谢活性，有助于评估肿瘤的侵袭性和治疗效果。组织病理学检查是确诊的关键，通过免疫组化等技术，可以识别B细胞来源并进一步分类。DLBCL的组织学特点包括大的B细胞、核仁明显、核分裂象多见等。免疫组化可以检测B细胞标志物如CD20、CD79a，以及生发中心标志物如Bcl-6、Fas等，有助于区分DLBCL与其他类型的B细胞淋巴瘤。

分子亚型

分子亚型是DLBCL预后和治疗选择的重要依据。根据基因表达谱，DLBCL可分为生发中心B细胞型（GCB）和非生发中心B细胞型（non-GCB）。GCB型预后相对较好，而非GCB型则具有更高的侵袭性。GCB型DLBCL的基因表达谱与正常生发中心B细胞相似，提示其可能起源于生发中心B细胞的恶性转化。而非GCB型DLBCL则具有多种不同的基因表达模式，可能起源于不同的B细胞发育阶段。不同分子亚型的DLBCL对治疗的反应和预后存在差异，因此需要根据分子亚型制定个体化治疗方案。

治疗

目前，DLBCL的标准治疗方案是利妥昔单抗联合CHOP化疗（R-CHOP），即环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松。利妥昔单抗是一种靶向CD20的单克隆抗体，能够特异性杀伤B细胞淋巴瘤。与CHOP化疗联合使用，可以提高DLBCL的缓解率和生存率。然而，并非所有患者都能从R-CHOP方案中获益，因此，新的治疗方法正在不断研究中，包括靶向治疗、免疫治疗和CAR-T细胞疗法等。靶向治疗如BTK抑制剂、PI3K抑制剂等，能够阻断DLBCL的关键信号通路，抑制肿瘤生长。免疫治疗如PD-1/PD-L1抑制剂，能够解除肿瘤的免疫逃逸，增强机体的抗肿瘤免疫。CAR-T细胞疗法则是将患者的T细胞体外改造，使其能够特异性识别和杀伤DLBCL细胞。这些新的治疗方法为DLBCL的治疗提供了新的思路和选择。

治疗挑战

尽管R-CHOP方案有效，但DLBCL仍存在治疗抵抗和复发的问题。多器官受累增加了治疗的复杂性，需要综合考虑药物的器官毒性和疗效。此外，不同分子亚型和基因表达谱的患者可能需要个性化治疗方案。例如，非GCB型DLBCL可能需要更强的化疗

李颖

山东省立医院