联合治疗在KRAS突变非小细胞肺癌中的应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的亚型，占据所有肺癌病例的85%左右。在NSCLC中，KRAS基因突变扮演着至关重要的角色，被认为是肿瘤发展的关键驱动因素之一。KRAS基因编码的蛋白质是一种GTP结合蛋白，在细胞内信号传导路径中起着核心作用，主要调控细胞的生长、分化和凋亡等关键过程。当KRAS基因发生突变，如常见的G12C、G12D和G12V类型时，会导致KRAS蛋白异常持续激活，进而激活RAF/MEK/ERK等下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时增加肿瘤细胞对化疗和靶向治疗的耐药性。

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%至30%，且这种突变与吸烟行为密切相关，特别是吸烟的强度和持续时间。相较于未发生KRAS突变的NSCLC患者，KRAS突变患者的预后普遍较差，生存时间较短。

针对KRAS突变的NSCLC的治疗一直是一个医学挑战。由于KRAS蛋白缺乏有效的小分子药物结合位点，传统的小分子抑制剂难以直接对其发挥作用。然而，随着科学的进步，新型KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib等药物的出现为这一难题提供了解决方案。这些抑制剂能够直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。然而，单一靶向治疗策略往往伴随着耐药性问题，因此，联合治疗策略变得尤为关键。

免疫治疗通过激活机体的免疫系统来杀伤肿瘤细胞，对KRAS突变NSCLC显示出一定的疗效。研究显示，将KRAS抑制剂与免疫治疗、化疗等治疗方法联合使用，有助于克服耐药性，提高治疗效果。目前，多项临床研究正在探索不同联合方案，以期找到最佳的治疗模式。

KRAS基因异常在NSCLC的发生和发展中起着举足轻重的作用。随着新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略的不断涌现，KRAS突变NSCLC患者拥有越来越多的治疗选择。尽管如此，仍需进一步的研究来优化联合治疗方案，以提高KRAS突变NSCLC患者的生存率和生活质量。

KRAS基因突变的生物学特性和临床意义

KRAS基因突变是NSCLC中最常见的致癌基因突变之一。KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，通过与GTP和GDP结合，调节细胞内信号传导，控制细胞的生长、分化和凋亡。KRAS基因突变导致GTP结合位点的氨基酸发生改变，使得KRAS蛋白持续结合GTP，无法与GDP交换，从而导致KRAS蛋白持续激活。

KRAS突变的生物学意义主要体现在以下几个方面：

促进肿瘤细胞的增殖和存活：KRAS突变激活下游RAF/MEK/ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，加速肿瘤的发展。

增加肿瘤细胞的侵袭性和转移性：KRAS突变激活下游PI3K/AKT/mTOR信号通路，增加肿瘤细胞的侵袭性和转移性，与肿瘤的预后不良密切相关。

增加肿瘤细胞对化疗和靶向治疗的耐药性：KRAS突变导致肿瘤细胞对化疗药物和靶向治疗药物的敏感性降低，增加肿瘤细胞的耐药性，影响治疗效果。

KRAS基因突变的检测和临床应用

KRAS基因突变的检测对于NSCLC的诊断、预后评估和个体化治疗具有重要意义。目前，KRAS基因突变的检测方法主要包括：

PCR法：通过PCR扩增KRAS基因的特定区域，然后进行测序，检测突变位点。

焦磷酸测序法：通过焦磷酸测序技术，快速检测KRAS基因的热点突变位点。

基因芯片法：通过基因芯片技术，同时检测KRAS基因的多个突变位点。

液体活检：通过检测循环肿瘤DNA（ctDNA），实现对KRAS基因突变的无创检测。

KRAS基因突变的检测结果可以指导NSCLC的个体化治疗，包括：

指导靶向治疗：对于KRAS突变阳性的NSCLC患者，可以应用KRAS抑制剂进行治疗。

指导免疫治疗：KRAS基因突变状态可以预测免疫治疗的效果，有助于筛选免疫治疗的优势人群。

指导联合治疗：KRAS基因突变状态可以指导联合治疗方案的选择，提高治疗效果。

KRAS突变NSCLC的治疗进展和展望

近年来，KRAS突变NSCLC的治疗取得了重要进展。新型KRAS抑制剂的出现为KRAS突变NSCLC的治疗提供了新的选择。这些抑制剂能够直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长。然而，单一靶向治疗策略往往伴随着耐药性问题，因此

张健

中山大学附属第三医院