揭开家族性高胆固醇血症与心血管疾病关联的秘密

心血管疾病是全球范围内致死人数最多的疾病之一，其发病率和死亡率不断攀升，给社会和家庭带来沉重的负担。在众多心血管疾病的危险因素中，家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia, FH）是一个不容忽视的重要因素。本文旨在深入探讨家族性高胆固醇血症与心血管疾病之间的关联，并阐述其潜在的生物学机制。

家族性高胆固醇血症概述

家族性高胆固醇血症是一种常见的遗传性脂质代谢紊乱，以血浆中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平异常升高为特征。由于LDL-C是动脉粥样硬化的关键因素，因此FH患者面临着更高的心血管疾病风险。据估计，全球每250人中就有1人患有FH。FH患者的LDL-C水平通常比正常人群高出2倍以上，这使得他们更容易在年轻时就出现心血管疾病。

LDL-C与心血管疾病的关联

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）被广泛认为是心血管疾病的独立危险因素。LDL-C通过多种机制促进动脉粥样硬化的发展，包括：

促进血管内皮损伤：LDL-C进入血管内皮细胞后，可导致内皮功能异常，增加血管损伤的风险。

氧化LDL的形成：LDL-C在血管内皮受损后，容易被氧化成氧化LDL，进一步损伤血管内皮。

巨噬细胞泡沫化：氧化LDL被巨噬细胞吞噬后，可导致巨噬细胞泡沫化，形成动脉粥样硬化的早期病变。

动脉粥样硬化斑块形成：随着病变的进展，动脉粥样硬化斑块逐渐形成，导致血管狭窄，增加心血管事件的风险。

家族性高胆固醇血症患者由于LDL-C水平持续升高，其血管壁受到的损害更为严重，从而增加了心血管疾病的发生风险。

家族性高胆固醇血症的遗传机制

家族性高胆固醇血症的遗传基础主要涉及低密度脂蛋白受体（LDLR）、ApoB-100以及PCSK9基因的突变。这些基因突变导致LDL-C的代谢受阻，使得LDL-C不能被有效清除，从而在血浆中积累。

LDLR基因突变：LDLR是清除血浆LDL-C的关键受体，其突变可导致LDL-C清除障碍，是FH中最常见的遗传缺陷，约占所有病例的70%。

ApoB-100基因突变：ApoB-100是LDL颗粒的主要成分，其突变可影响LDL的代谢和清除。

PCSK9基因突变：PCSK9是调节LDLR降解的关键因子，其突变可导致LDLR降解增加，LDL-C清除障碍。

研究表明，这些基因突变可通过不同的机制导致LDL-C代谢异常，从而增加心血管疾病的风险。

家族性高胆固醇血症的临床诊断

家族性高胆固醇血症的诊断主要依据患者的胆固醇水平、家族史以及基因检测。对于有家族性高胆固醇血症风险的患者，除了常规的血脂检查外，还应进行LDLR、ApoB-100以及PCSK9基因的突变筛查。此外，临床上还可根据患者的临床表现（如早发性心血管疾病、黄色瘤等）进行综合判断。

治疗与预防

对于家族性高胆固醇血症患者，降低LDL-C水平是治疗的主要目标。常用的治疗手段包括：

他汀类药物：通过抑制HMG-CoA还原酶，减少胆固醇合成，从而降低LDL-C水平。

依折麦布：通过抑制胆固醇的吸收，降低LDL-C水平。

PCSK9抑制剂：通过抑制PCSK9的活性，增加LDLR的表达，促进LDL-C的清除。

此外，生活方式的改变，如健康饮食、规律运动和戒烟，也是降低心血管疾病风险的重要措施。对于儿童和青少年患者，早期干预尤为重要，以降低未来心血管疾病的风险。

结论

家族性高胆固醇血症作为一种遗传性疾病，其与心血管疾病的关联已经得到了广泛的科学证实。通过早期诊断和积极的治疗，可以有效降低患者心血管疾病的风险。因此，对于有家族史的个体，应加强血脂监测和遗传咨询，以实现早期干预和预防。同时，提高公众对家族性高胆固醇血症的认识，对于预防心血管疾病的发生也具有重要意义。

李亚

上海市第一人民医院北部