KRAS突变肺癌的联合治疗：新思路与新挑战

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的致癌驱动因素之一，其突变发生率在NSCLC患者中约为25%。KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，正常情况下，它通过周期性的激活和失活参与细胞信号传导。然而，当KRAS基因发生突变时，这种周期性的调节被破坏，导致KRAS蛋白持续处于激活状态，从而持续激活下游的信号传导途径，包括RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，它们在细胞增殖、存活和侵袭中起着关键作用。

在过去，由于KRAS蛋白的活性难以被直接抑制，且KRAS突变肺癌对传统化疗的反应较差，导致治疗手段有限。然而，随着对KRAS突变机制的深入理解和新型治疗策略的不断涌现，KRAS突变肺癌的治疗前景正在发生革命性的变化。

首先，针对KRAS突变肺癌的靶向治疗成为新的治疗思路。尽管KRAS蛋白本身难以直接被药物抑制，但研究人员正在探索KRAS下游信号通路的抑制剂，如MEK抑制剂和SOS1抑制剂等。MEK是RAF/MEK/ERK信号传导途径中的关键激酶，抑制MEK可以阻断该途径的信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。SOS1是KRAS蛋白的激活因子，抑制SOS1可以减少KRAS的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖。

其次，免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，在KRAS突变肺癌中显示出一定的疗效。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击肿瘤细胞。在KRAS突变肺癌中，免疫治疗的效果受到患者肿瘤微环境的复杂性和异质性的影响。例如，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）可以抑制免疫反应，而肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白可以与T细胞表面的PD-1蛋白结合，抑制T细胞的活性。因此，如何精准选择能够从免疫治疗中获益的患者，是当前研究的热点之一。一些研究表明，肿瘤微环境中的T细胞浸润程度、PD-L1表达水平等因素可能与免疫治疗的疗效相关。

最后，联合治疗策略正在成为KRAS突变肺癌治疗的新挑战。联合治疗可以克服单一治疗手段的局限性，提高治疗效果。例如，将靶向治疗与化疗联合，可以增强化疗药物的疗效；将免疫治疗与靶向治疗或化疗联合，可以提高免疫治疗的响应率。然而，联合治疗也带来了耐药性的增加和治疗成本的提高。因此，如何平衡治疗效果与副作用，以及如何合理规划治疗成本，是联合治疗策略需要解决的关键问题。

综上所述，KRAS突变肺癌的治疗正在从单一的化疗模式转变为更为精准和个性化的联合治疗模式。尽管面临耐药性和成本的双重挑战，但随着科研人员对KRAS突变机制的深入研究和新药的不断开发，我们有理由相信，KRAS突变肺癌患者将迎来更多的治疗选择和更好的治疗效果。未来，通过深入研究KRAS突变肺癌的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，以及探索最佳的联合治疗策略，有望进一步提高KRAS突变肺癌患者的生存率和生活质量。

郑永法

武汉大学人民医院