免疫逃逸与肝癌晚期：PD-1_PD-L1在肿瘤微环境中的角色

肝癌作为全球致死率较高的恶性肿瘤之一，其发病机制复杂，涉及基因突变、微环境失衡、免疫逃逸等多个层面。本文综合解析了肝癌晚期的发病机制，并着重探讨了PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中的作用以及相应的治疗策略。

一、肝癌晚期的基因突变与信号通路异常 肝癌的发生与HBV/HCV感染密切相关，病毒蛋白可直接整合宿主基因组，诱发DNA损伤及关键基因突变。例如p53抑癌基因失活及TGF-β/Smad信号通路异常激活，导致细胞周期失控和凋亡抑制。黄曲霉毒素等致癌物通过诱导DNA加合物形成，加剧基因不稳定性。此外，肝癌晚期常见Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR等关键信号通路异常激活，促进肿瘤细胞增殖和耐药性。

二、肿瘤微环境失衡与免疫抑制性微环境 肝癌晚期微环境中，调节性T细胞（Treg）与CD8+ T细胞比例失衡，导致免疫监视功能丧失。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌的细胞外基质（ECM）重塑微环境，促进肿瘤侵袭。缺氧条件下，HIF-1α上调促血管生成因子（如VEGF），加速肿瘤新生血管形成，但血管结构紊乱进一步加剧缺氧和免疫抑制。

三、免疫逃逸机制与PD-1/PD-L1的角色 肝癌细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子高表达，抑制T细胞功能，形成免疫耐受微环境。S100A9蛋白通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）促进免疫逃逸，靶向该蛋白可增强免疫治疗响应。

四、代谢重编程与转移相关机制 肝癌细胞通过增强糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺代谢满足快速增殖的能量需求，同时产生免疫抑制性代谢物（如乳酸）。上皮-间质转化（EMT）是肝癌转移的关键步骤，E-cadherin表达下调、N-cadherin上调促进细胞迁移。

五、肝癌晚期的治疗策略 针对肝癌晚期的发病机制，当前治疗策略包括靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）及联合疗法（如TACE联合靶免治疗）。未来研究需进一步探索驱动基因、优化生物钟调控疗法，并基于中国患者的独特病因（如HBV高感染率）开发个性化方案。

总结而言，肝癌晚期的发病机制涉及基因突变、微环境重塑、免疫逃逸及代谢异常等多因素协同作用。PD-1/PD-L1在肿瘤微环境中扮演着关键角色，其异常表达与免疫逃逸密切相关，针对该通路的治疗策略有望改善肝癌患者的预后。随着对肝癌发病机制的深入理解，未来将开发出更多有效的治疗手段，为肝癌患者带来新的希望。

胡俊

芜湖市第二人民医院