非小细胞肺癌治疗突破：KRAS抑制剂的作用机制与临床应用

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的80%。其中，KRAS基因突变是非小细胞肺癌的主要致癌因素之一，特别是在肺腺癌中更为常见。KRAS基因编码一种GTP结合蛋白，它在细胞内信号传导中起着至关重要的作用。当KRAS基因发生突变时，会导致KRAS蛋白持续激活，进而引发信号传导通路的异常，促进肿瘤细胞的增殖和存活。

近年来，针对KRAS基因突变的研究取得了重大突破。KRAS G12C突变是一种特定的KRAS基因突变类型，占KRAS突变NSCLC患者的13%-25%。Sotorasib和Adagrasib等新型KRAS抑制剂通过特异性抑制KRAS G12C突变蛋白的活性位点，阻断下游信号传导通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖。这些抑制剂的问世，为KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者提供了新的治疗选择。

在临床应用方面，KRAS抑制剂单药治疗已显示出较好的疗效和可接受的安全性。例如，Sotorasib治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的客观缓解率可达37%，中位无进展生存期可达6.3个月。Adagrasib治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者的客观缓解率可达43%，中位无进展生存期可达6.5个月。这些数据表明，KRAS抑制剂单药治疗为KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。

此外，免疫治疗和KRAS抑制剂的联合治疗策略也显示出一定的治疗潜力。这种联合治疗可能通过增强免疫反应和阻断肿瘤信号传导的双重机制，进一步提高治疗效果。例如，在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合Sotorasib治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌患者，客观缓解率高达66%，显示出较好的疗效。

总之，KRAS抑制剂的发现和应用为KRAS突变型非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。随着更多临床研究的开展和新药物的上市，相信未来会有更多的患者从这些创新治疗中获益。同时，个体化治疗和精准医疗的理念也将在KRAS突变NSCLC的治疗中发挥越来越重要的作用。随着基因检测技术的进步和精准医学的发展，我们可以根据患者的KRAS基因突变类型，选择合适的靶向治疗药物，实现个体化精准治疗，进一步提高治疗效果和患者生存质量。

然而，KRAS抑制剂治疗也面临一些挑战和问题，需要我们进一步研究和探索。例如，KRAS抑制剂治疗的耐药机制尚不完全清楚，部分患者在接受治疗后会出现疾病进展。此外，KRAS抑制剂治疗的长期安全性和生活质量影响也需要进一步评估。因此，未来我们需要在以下几个方面开展研究：

深入研究KRAS抑制剂的耐药机制，开发克服耐药的治疗策略，延长患者生存时间。

探索KRAS抑制剂与其他药物（如免疫治疗、抗血管生成药物等）的联合治疗，进一步提高治疗效果。

开展KRAS抑制剂治疗的长期随访研究，评估其安全性和生活质量影响，为临床应用提供更多证据。

开发新的KRAS抑制剂，针对其他KRAS突变类型（如G12D、G12V等），扩大治疗范围。

加强KRAS基因突变的检测和筛查，提高精准治疗的比例，实现个体化治疗。

总之，KRAS抑制剂的发现和应用为KRAS突变型非小细胞肺癌患者带来了新的治疗希望。我们需要继续开展相关研究，克服治疗中的挑战和问题，进一步提高治疗效果和患者生存质量。随着个体化治疗和精准医学的发展，我们相信未来会有更多的患者从这些创新治疗中获益，实现非小细胞肺癌的治愈梦想。

张占文

中山大学附属第六医院