FGFR突变胆管癌：病理机制与治疗进展

FGFR突变胆管癌是一种因FGFR受体酪氨酸激酶异常激活而发展起来的胆管癌类型。FGFR（Fibroblast Growth Factor Receptor）是一类在细胞增殖、分化和迁移过程中发挥重要作用的跨膜酪氨酸激酶受体。FGFR基因突变或异常表达可导致FGFR信号通路持续激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。本文将详细介绍FGFR突变胆管癌的病理机制，并探讨其治疗进展。

一、FGFR突变胆管癌的病理机制 1. FGFR基因突变与信号通路激活 FGFR基因突变是胆管癌发生的重要分子机制之一。研究表明，约10-20%的胆管癌患者存在FGFR基因突变。这些突变主要包括FGFR2基因的点突变、基因融合或染色体易位等。FGFR突变导致受体过度激活，持续激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。

FGFR信号通路与肿瘤微环境 FGFR信号通路不仅参与肿瘤细胞的生物学行为调控，还与肿瘤微环境密切相关。FGFR激活可促进肿瘤相关成纤维细胞的活化，分泌多种细胞因子和生长因子，进一步促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。此外，FGFR信号通路激活还可诱导肿瘤血管生成，为肿瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长。

二、FGFR突变胆管癌的治疗进展 1. 靶向治疗 针对FGFR突变的靶向治疗是FGFR突变胆管癌治疗的重要进展。目前已有多款针对FGFR靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进入临床研究阶段，如Infigratinib、Pemigatinib和Erdafitinib等。这些药物通过抑制FGFR受体的酪氨酸激酶活性，阻断下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。临床研究显示，FGFR抑制剂单药或联合治疗可显著改善FGFR突变胆管癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

TACE治疗 经动脉化疗栓塞（TACE）是一种局部化疗和血管栓塞相结合的治疗手段，通过阻断肿瘤的血供，抑制肿瘤生长。TACE治疗与FGFR靶向治疗和免疫治疗具有协同作用，可进一步改善肿瘤微环境，提高治疗效果。研究表明，TACE联合FGFR抑制剂或免疫治疗可显著提高FGFR突变胆管癌患者的客观缓解率（ORR）和生存获益。

免疫治疗 免疫治疗是胆管癌治疗的新兴手段。FGFR突变胆管癌具有较高的肿瘤突变负荷（TMB），可能对免疫治疗具有较好的响应。已有多项研究证实，FGFR突变胆管癌患者接受免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）治疗可获得较好的疗效。此外，免疫治疗联合FGFR靶向治疗或TACE治疗，可进一步改善肿瘤微环境，提高免疫治疗的疗效。

个体化治疗方案 FGFR突变胆管癌的治疗需要综合考虑患者的基因突变特征、肿瘤分期、肝功能和一般状况等因素，制定个体化的治疗方案。对于FGFR突变阳性的患者，可优先考虑FGFR靶向治疗；而对于FGFR突变阴性的患者，则可考虑TACE、免疫治疗或化疗等其他治疗手段。此外，多学科团队（MDT）的参与对于制定合理的治疗方案具有重要意义。

综上所述，FGFR突变胆管癌的病理机制主要与FGFR受体酪氨酸激酶异常激活有关，而其治疗进展主要包括靶向治疗、TACE治疗、免疫治疗和个体化治疗方案等。随着对FGFR突变胆管癌分子机制的深入认识和治疗手段的不断进展，有望进一步提高FGFR突变胆管癌患者的生存获益。

张华伟

聊城市肿瘤医院