靶向DLL3疗法在小细胞肺癌治疗中的应用前景

小细胞肺癌（SCLC）是一种具有高度侵袭性和快速进展特性的肺癌亚型，其治疗策略在近年中取得了显著的进展。本文旨在探讨靶向DLL3疗法在SCLC治疗中的潜力与应用前景。

首先，SCLC的治疗需要综合考虑疾病分期、患者的整体状况和个体差异。传统的治疗方法包括化疗、放疗和手术治疗。化疗作为SCLC治疗的基石，特别是对于广泛期患者，常用的一线治疗方案是铂类药物联合依托泊苷（EP/EC方案）或伊立替康联合铂类药物（IP/IC方案）。这些方案的初始缓解率可达60%-80%，但由于SCLC的快速耐药特性，中位总生存期（OS）在广泛期患者中通常在8-10个月之间。在中国，依托泊苷联合洛铂（EL方案）已被证明与EP/EC方案具有相当的疗效。

在放疗方面，对于局限期SCLC患者，同步放化疗（CCRT）是标准治疗手段，可以提高局部控制率和生存率。预防性脑照射（PCI）适用于放化疗后达到缓解的患者，它能够降低脑转移风险并延长生存期。对于广泛期患者，局部放疗可能改善症状和生存，但需要根据患者的具体情况进行个体化评估。手术治疗仅适用于极早期（I期）的患者，并且术后需要辅助化疗。

免疫治疗的突破为SCLC的治疗提供了新的希望。PD-L1抑制剂联合化疗已经成为广泛期SCLC一线治疗的标准方案，显著延长了中位OS至12-13个月。国产免疫药物联合化疗能够使中位OS接近19个月，被CSCO指南列为一级推荐。免疫治疗在同步放化疗后作为维持治疗，可以进一步延长局限期患者的无进展生存期（PFS）。

在新型治疗策略中，免疫联合抗血管生成药物为广泛期患者提供了“免疫+抗血管+化疗”三药联合的新治疗选择。特别值得关注的是，靶向DLL3的疗法在复发/难治性SCLC中显示出43%的客观缓解率，可能成为二线治疗的新选择。抗体偶联药物（ADC）Tarlatamab和双特异性抗体AMG 757通过结合DLL3和CD3激活T细胞，临床试验初步疗效显著。

NK细胞疗法方面，白细胞介素-15超级激动剂（N-803）联合NK细胞治疗，在临床前研究中显示可以有效杀伤包括免疫“冷肿瘤”在内的所有SCLC亚型，未来可能突破耐药瓶颈。

总结来说，SCLC的治疗已经从传统的化疗过渡到免疫联合时代，广泛期一线治疗的中位生存期接近20个月，局限期通过同步放化疗+免疫维持进一步延长生存。未来的研究方向和挑战包括耐药机制的探索、联合治疗的优化以及早期诊断技术的发展。靶向DLL3的疗法作为新型治疗策略之一，展现出在SCLC治疗中的潜力，并有望为患者带来新的治疗选择。随着医学研究的不断深入，我们期待未来能有更多创新的治疗方法，以提高SCLC患者的生存质量和生存期。

石林

复旦大学附属中山医院