KRAS基因突变与肺癌治疗：药物组合的突破

KRAS基因突变是导致非小细胞肺癌（NSCLC）发展的关键驱动因素之一。非小细胞肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中KRAS基因突变占所有NSCLC病例的约25%。KRAS基因编码的蛋白，KRAS蛋白是一种GTPase酶，是细胞内信号传导的重要分子，负责调节细胞生长、分化及存活等关键生理过程。正常情况下，KRAS蛋白通过在GTP结合状态和GDP结合状态之间切换来调节其活性。然而，KRAS基因发生突变后，KRAS蛋白失去正常的GTPase活性，持续处于激活状态，导致细胞信号传导失控，从而引发肿瘤的形成和生长。

针对KRAS突变的NSCLC患者，传统化疗和靶向治疗的效果往往不尽人意。这与KRAS突变肺癌的高度异质性和复杂的分子机制有关。然而，随着对KRAS蛋白结构和功能认识的深入，新型KRAS抑制剂的开发取得了突破性进展。这些抑制剂能够直接作用于KRAS蛋白，抑制其异常活性，阻断肿瘤细胞的信号传导途径，从而抑制肿瘤的生长和扩散。此外，联合治疗策略，如将KRAS抑制剂与其他药物组合使用，通过不同机制的协同作用，有望进一步提高治疗效果。

免疫治疗是当前肿瘤治疗领域的热门研究方向之一。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，使其能够识别和攻击肿瘤细胞。然而，对于KRAS突变肺癌患者而言，单独的免疫治疗响应率相对较低。但通过与其他治疗手段如KRAS抑制剂的联合应用，可以改善免疫微环境，提高免疫治疗的效果。例如，将KRAS抑制剂与抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂联合应用，可以增强T细胞的抗肿瘤活性，提高治疗效果。

基因编辑技术，尤其是CRISPR/Cas9系统，为KRAS突变肺癌的治疗提供了新的可能性。这一技术通过精确编辑基因序列，有望从源头上修复或替换突变基因，为患者提供更为根本的治疗手段。CRISPR/Cas9系统具有高特异性、高效率和低成本等优点，被认为是最具有临床应用前景的基因编辑技术之一。通过利用CRISPR/Cas9系统，可以直接对KRAS基因进行修复，或将正常KRAS基因导入肿瘤细胞，从而恢复KRAS蛋白的正常功能，抑制肿瘤生长。此外，基因编辑技术还可以用于研究KRAS突变肺癌的分子机制，筛选新的治疗靶点，为开发新的治疗方法提供重要线索。

综上所述，KRAS基因突变与肺癌治疗的研究正在不断取得进展。新型KRAS抑制剂、联合治疗策略以及基因编辑技术的发展，为提升治疗效果和改善患者生存质量带来了新的希望。未来，随着更多临床试验的开展和治疗方案的优化，我们期待能够为KRAS突变肺癌患者提供更为有效的治疗选择，帮助他们战胜这一致命疾病。同时，深入研究KRAS突变肺癌的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，也将为肺癌的精准治疗提供重要支持。通过多学科合作，综合运用各种治疗手段，我们有望攻克KRAS突变肺癌这一难题，为患者带来生的希望。

陈伶俐

复旦大学附属中山医院