胆管癌FGFR异常激活：病理学与分子生物学的交汇

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差，对患者的健康和生命构成了严重威胁。近年来，随着分子生物学研究的不断深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）在胆管癌中的作用逐渐被揭示，成为研究的热点。本文将从病理学和分子生物学的角度，探讨FGFR异常激活在胆管癌中的作用机制、诊断方法和治疗策略，以期为胆管癌的精准治疗提供理论依据和实践指导。

FGFR异常激活的病理学基础

FGFR家族由四个成员组成，分别是FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4。它们是一类跨膜酪氨酸激酶受体，通过与配体结合后发生二聚化，激活其酪氨酸激酶活性，进而激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等。这些信号通路在细胞增殖、分化、迁移和存活等方面发挥重要作用。在胆管癌中，FGFR的异常激活主要表现为以下几种形式：

基因融合：FGFR基因与其他基因发生融合，形成新的融合蛋白，导致FGFR持续性激活。常见的融合伙伴包括FGFR2-BICC1、FGFR2-AOF1等。

点突变：FGFR基因发生点突变，导致其结构和功能的改变，使得FGFR在无配体的情况下也能持续性激活。常见的突变位点包括FGFR2 S249C、FGFR3 G370C等。

基因扩增：FGFR基因发生拷贝数增加，导致其表达水平升高，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。

这些遗传变异导致FGFR信号通路的持续激活，促进胆管癌细胞的增殖、侵袭和转移，最终导致胆管癌的发生发展。

FGFR异常激活的分子诊断

FGFR异常激活的诊断是胆管癌精准治疗的前提。目前，常用的分子诊断方法包括：

免疫组化（IHC）：通过检测FGFR蛋白的表达情况，可以初步判断FGFR的激活状态。但是，IHC只能反映蛋白的表达水平，不能提供基因层面的信息。

荧光原位杂交（FISH）：通过检测FGFR基因的拷贝数，可以判断是否存在基因扩增。FISH是一种可靠的基因扩增检测方法，但需要专业的实验操作和判读。

PCR：通过检测FGFR基因的融合和突变，可以明确FGFR的异常激活类型。PCR具有灵敏度高、操作简便等优点，但需要特异性引物设计和严格的实验条件控制。

荧光定量PCR（qPCR）：通过定量检测FGFR基因的拷贝数，可以更精确地判断基因扩增的程度。qPCR具有灵敏度高、重复性好等优点，但需要昂贵的实验设备和专业的实验操作。

下一代测序（NGS）：通过高通量测序技术，可以全面检测FGFR基因的融合、突变和扩增情况。NGS具有检测范围广、信息量大等优点，但需要复杂的生物信息学分析和高昂的实验成本。

综合运用上述分子诊断技术，可以全面评估胆管癌患者的FGFR异常激活状态，为胆管癌的精准治疗提供重要依据。

FGFR异常激活的治疗策略

针对FGFR异常激活的治疗策略主要包括：

靶向治疗：针对FGFR的异常激活，可以应用FGFR抑制剂，如BGJ398、AZD4547等。这些药物可以特异性阻断FGFR的酪氨酸激酶活性，抑制下游信号通路的激活，进而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。目前，多个FGFR抑制剂已经进入临床试验阶段，显示出良好的疗效和安全性。

化疗：作为胆管癌的传统治疗手段，化疗可以通过杀伤快速增殖的肿瘤细胞来控制疾病进展。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂、奥沙利铂等。但是，化疗存在疗效有限、毒副作用大等问题，需要结合患者的具体情况进行个体化治疗。

免疫治疗：通过激活或增强患者的免疫系统，可以识别和攻击肿瘤细胞。常用的免疫治疗药物包括PD-1/PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。免疫治疗在部分胆管癌患者中显示出较好的疗效，但需要进一步探索免疫治疗的适应人群和最佳治疗方案。

综合治疗：结合靶向治疗、化疗、免疫治疗等多种治疗手段，可以发挥协同作用，提高治疗效果。综合治疗需要根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案，以期达到最佳的治疗效果和生活质量。

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毛晨宇

浙江大学医学院附属第一医院庆春院区