FGFR酪氨酸激酶抑制剂：胆管癌治疗新进展

胆管癌是一种罕见但高度侵袭性的肿瘤，起源于胆管上皮细胞，其预后差，对患者的生命健康构成严重威胁。胆管癌的发病率虽然相对较低，但由于缺乏有效的早期诊断手段和治疗策略，导致许多患者在确诊时已处于晚期，错失了最佳治疗时机。近年来，随着分子生物学研究的深入，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因突变在胆管癌中的作用逐渐被认识，为胆管癌的个体化治疗提供了新的方向。

FGFR基因突变与胆管癌

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，它参与调控细胞增殖、分化和迁移等关键生物学过程。FGFR信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。在胆管癌中，FGFR基因发生突变可以激活下游信号通路，如RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等，促进肿瘤细胞的增殖和生存，抑制细胞凋亡，从而推动肿瘤的发展。

FGFR基因突变在胆管癌患者中的发生率约为10%-20%，其中FGFR2基因突变最为常见。此外，FGFR基因融合、扩增等异常也与胆管癌的发生发展密切相关。这些发现为胆管癌的分子分型和个体化治疗提供了重要依据。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂的疗效

针对FGFR基因突变的胆管癌，分子靶向治疗已成为研究的热点。FGFR酪氨酸激酶抑制剂通过与FGFR酪氨酸激酶的ATP结合位点竞争性结合，抑制其磷酸化和活化，从而阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞的增殖和生存。

目前已有多款FGFR酪氨酸激酶抑制剂在胆管癌治疗中显示出较好的疗效，如英夫利替尼、佩米替尼和艾伏替尼等。这些药物在FGFR突变阳性的胆管癌患者中，客观缓解率可达30%-40%，中位无进展生存期可达6-9个月，显著优于传统化疗。这些研究结果为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，改善了患者的预后。

FGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制

虽然FGFR酪氨酸激酶抑制剂为FGFR突变胆管癌患者带来了新的治疗选择，但并非所有患者都能从治疗中获益。部分患者在治疗初期即出现耐药，或在治疗过程中发生耐药，导致疗效下降。FGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制主要包括：

二次突变：FGFR基因发生新的突变，导致FGFR酪氨酸激酶抑制剂无法有效结合ATP结合位点，从而产生耐药。

旁路激活：FGFR酪氨酸激酶抑制剂阻断FGFR信号通路后，肿瘤细胞通过激活其他信号通路如c-MET、IGF1R等，绕过FGFR信号通路，继续促进肿瘤细胞的增殖和生存。

表型转换：FGFR酪氨酸激酶抑制剂阻断FGFR信号通路后，肿瘤细胞发生表型转换，如上皮间质转化（EMT），从而获得对FGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药性。

药物代谢和排泄异常：FGFR酪氨酸激酶抑制剂在体内的代谢和排泄异常，导致药物浓度不足，从而产生耐药。

个体化治疗方案的优化

针对FGFR突变胆管癌患者的个体化治疗方案优化至关重要。一方面，通过液体活检等技术动态监测患者的基因突变状态和耐药机制，及时调整治疗方案；另一方面，联合应用其他靶向药物或免疫治疗等，探索更优的联合治疗策略，有望进一步提高治疗效果，延长患者生存期。

液体活检：液体活检是一种非侵入性的检测技术，通过检测患者血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环肿瘤细胞（CTC）等，实时监测患者的基因突变状态和耐药机制。与传统的组织活检相比，液体活检具有创伤小、可重复性好等优点，有助于实现胆管癌患者的个体化治疗。

联合治疗：针对FGFR酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制，联合应用其他靶向药物或免疫治疗等，有望克服耐药，提高治疗效果。例如，针对旁路激活导致的耐药，可以联合应用c-MET、IGF1R等靶向药物；针对表型转换导致的耐药，可以联合应用免疫治疗等。

精准治疗：针对FGFR基因突变的胆管癌患者，可以应用精准治疗策略，如应用FGFR酪氨酸激

蒋婷

南京医科大学附属常州第二人民医院阳湖院区