KRAS抑制剂：非小细胞肺癌治疗的新希望

非小细胞肺癌（NSCLC）作为全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，给公共卫生系统带来了巨大挑战。其病理类型多样，其中KRAS基因突变的NSCLC患者约占所有NSCLC患者的25%左右，是该疾病进展的关键驱动因素。KRAS基因突变可导致肿瘤细胞的持续增殖和存活能力增强，同时增加肿瘤的侵袭性和对治疗药物的耐药性，从而使得NSCLC的治疗过程异常复杂。

近期研究进展表明，针对KRAS突变的新型抑制剂为NSCLC患者带来了新的治疗希望。Adagrasib作为一种新型、高选择性的KRAS G12C抑制剂，在临床前研究和早期临床试验中显示出良好的疗效和安全性。其作用机制主要包括以下几个方面：

直接抑制KRAS蛋白活性

：Adagrasib通过与突变型KRAS蛋白的活性位点结合，阻止KRAS与GTP的结合，使KRAS保持在失活状态，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。

促进KRAS蛋白降解

：Adagrasib能够诱导突变型KRAS蛋白泛素化，增强蛋白酶体对KRAS蛋白的降解作用，降低细胞内KRAS蛋白水平，进一步抑制肿瘤细胞的生长。

诱导肿瘤细胞凋亡

：通过抑制KRAS信号传导，Adagrasib激活细胞内凋亡通路，诱导肿瘤细胞凋亡，抑制肿瘤生长。

逆转肿瘤耐药性

：Adagrasib可逆转KRAS突变肿瘤对其他靶向药物的耐药性，提高治疗效果。

临床研究表明，Adagrasib在携带KRAS突变的NSCLC患者中具有显著的疗效和良好的安全性。与标准化疗相比，Adagrasib单药治疗能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），提高客观缓解率（ORR）。此外，Adagrasib与其他靶向药物、免疫治疗等联合应用，展现出更高的疗效潜力。

综上所述，KRAS抑制剂Adagrasib的问世为KRAS突变型NSCLC患者提供了新的治疗选择。通过直接抑制KRAS蛋白活性、促进其降解、诱导肿瘤细胞凋亡等机制，Adagrasib有望改善KRAS突变NSCLC患者的预后，为非小细胞肺癌治疗带来了新的希望。随着更多针对KRAS其他突变亚型的抑制剂的研发进展，未来KRAS突变NSCLC的治疗将更加精准、高效。

展望未来，KRAS突变NSCLC的治疗策略将更加多元和个性化。结合患者的基因突变情况、肿瘤生物学特性以及个体的免疫状态，制定个体化的综合治疗方案，将有助于提高治疗效果，延长患者生存期，并改善生活质量。同时，加强KRAS相关基础研究，探索新的治疗靶点和机制，也是提高KRAS突变NSCLC治疗效果的关键。随着精准医疗的不断发展，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC的治疗前景将更加光明。

夏健龄

四川省人民医院