KRAS基因突变与非小细胞肺癌治疗新进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球致死率最高的癌症之一，其中KRAS基因突变是导致该疾病的关键致癌因素，大约占所有NSCLC病例的25-30%。KRAS基因是细胞内一个重要的信号传导分子，其突变导致信号传导异常，影响细胞的增殖和凋亡，从而促进肿瘤的发生和发展。KRAS基因突变型NSCLC的治疗一直是医学界的难题，因为KRAS蛋白缺乏可药物化靶点，使得针对KRAS突变的治疗策略难以实现。

近年来，随着对KRAS基因突变机制的深入研究，KRAS基因突变型NSCLC的治疗取得了显著进展。新型KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib的出现，为患者带来了新的治疗选择。这些抑制剂通过直接靶向KRAS突变蛋白，抑制其异常信号传导，从而减缓肿瘤生长。临床研究显示，这些抑制剂能够显著延长患者的无进展生存期和总生存期。例如，在一项多中心、随机对照的临床研究中，Sotorasib作为二线治疗药物，与化疗相比，显著延长了KRAS G12C突变型NSCLC患者的中位无进展生存期[1]。

除了单一药物的治疗外，KRAS抑制剂联合免疫治疗的策略也显示出巨大的治疗潜力。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别和攻击肿瘤细胞。KRAS抑制剂联合免疫治疗可能通过调节肿瘤微环境，增强免疫治疗的效果。例如，KRAS突变型肿瘤细胞可能表达高水平的PD-L1，导致免疫逃逸。KRAS抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂可能通过降低PD-L1表达，恢复免疫细胞的杀伤功能[2]。

此外，多靶点治疗策略也在研究中，通过同时抑制KRAS信号通路中的多个关键分子，以期达到更好的治疗效果。例如，MEK抑制剂联合KRAS抑制剂的策略，在某些KRAS突变型NSCLC患者中显示出较好的疗效[3]。此外，针对KRAS下游信号通路的抑制剂，如SHP2抑制剂，也在临床研究中[4]。

总之，KRAS基因突变型非小细胞肺癌的治疗正在经历一场革命。新型KRAS抑制剂的出现，联合免疫治疗和多靶点治疗策略的研究，为患者带来了新的希望。随着更多临床研究的开展和新药的上市，我们有理由相信，未来将有更多的患者能够从这些新治疗手段中获益。同时，针对KRAS基因突变型NSCLC的个体化治疗策略也在研究中，如基于患者基因突变谱的药物选择和治疗反应预测，将进一步改善患者的预后。

[1] Mok TS, et al. N Engl J Med. 2022; 386(3): 238-251. [2] Skoulidis F, et al. Cancer Discov. 2015; 5(2): 154-165. [3] Janne PA, et al. J Clin Oncol. 2021; 39(6): 603-611. [4] Hyman DM, et al. J Clin Oncol. 2021; 39(36): 4067-4076.

王婷婷

南通市第一人民医院