非小细胞肺癌KRAS基因变异：联合治疗的新思路

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，占所有肺癌病例的85%左右。近年来，随着分子生物学的深入研究，KRAS基因变异在非小细胞肺癌中的重要作用逐渐被揭示。KRAS基因变异不仅影响肿瘤细胞的增殖和存活，还与化疗的敏感性密切相关，是NSCLC重要的预后因素之一。

KRAS基因定位于12号染色体，编码一种GTPase酶，通过调节细胞内信号传导途径，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等重要生理过程。在非小细胞肺癌中，约25-30%的患者存在KRAS基因突变，其中以第12、13、61号密码子突变最为常见。KRAS基因突变导致其编码的蛋白持续激活，进而激活下游的RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT和JNK等信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活，抑制细胞凋亡，是NSCLC发生发展的重要分子机制之一。

然而，由于KRAS蛋白缺乏明显的药物结合位点，针对KRAS基因突变的靶向治疗研究一直进展缓慢。近年来，随着新型KRAS抑制剂的相继问世，为非小细胞肺癌的个体化治疗带来了新的希望。这些KRAS抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。早期临床研究显示，部分KRAS突变阳性的非小细胞肺癌患者接受KRAS抑制剂治疗后，肿瘤缩小，生存期延长，显示出良好的疗效和安全性。

除了靶向治疗外，免疫治疗在非小细胞肺癌中也显示出巨大的应用潜力。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断肿瘤细胞免疫逃逸机制，增强机体的抗肿瘤免疫应答，已成为非小细胞肺癌的一线治疗选择。研究发现，KRAS基因突变与肿瘤微环境中PD-L1的表达水平呈正相关，KRAS突变阳性的患者对PD-1/PD-L1抑制剂治疗的响应率更高，提示KRAS基因变异可能是预测免疫治疗疗效的重要生物标志物。

近年来，联合治疗在非小细胞肺癌中显示出良好的疗效和安全性。对于KRAS基因突变的患者，可考虑将KRAS抑制剂与化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗手段联合应用，发挥协同抗肿瘤作用，提高治疗效果。此外，针对KRAS下游信号通路的靶向药物，如MEK抑制剂、PI3K抑制剂等，也有望与KRAS抑制剂联合应用，为KRAS突变的非小细胞肺癌患者提供更多的治疗选择。

总之，KRAS基因变异在非小细胞肺癌的发生发展中发挥着重要作用，新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗策略为KRAS突变阳性的患者带来了新的治疗希望。未来，深入研究KRAS基因变异的分子机制，探索KRAS抑制剂与其他治疗手段的最佳联合方案，有望进一步提高非小细胞肺癌的治疗效果，改善患者预后。

张一辰

广东省人民医院