FGFR基因异常与胆管癌：诊断与治疗的新方向

胆管癌是一种发生在胆管上皮细胞的恶性肿瘤，不仅发病率和死亡率在全球范围内呈现上升趋势，而且其预后通常较差。由于胆管癌早期症状不明显，且缺乏有效的早期诊断方法，许多患者在确诊时已处于晚期，这限制了治疗选择并影响了患者的长期生存率。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）基因异常在胆管癌中的作用逐渐被认识，为胆管癌的诊断和治疗提供了新的视角和方向。

FGFR基因异常与胆管癌

FGFR基因异常是指FGFR信号通路在胆管癌细胞中的异常激活，包括基因融合、点突变和扩增等。FGFR信号通路在细胞增殖、分化和存活等方面发挥着重要作用。当FGFR信号通路异常激活时，会导致胆管细胞的异常增殖，最终形成胆管癌。

FGFR基因异常在胆管癌中的发生频率较高，研究表明，大约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR基因异常。这种异常可能通过多种机制促进肿瘤的发生和发展，包括促进肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡、促进肿瘤血管生成和肿瘤侵袭转移等。因此，FGFR基因异常不仅是胆管癌发生发展的重要分子机制，也是胆管癌诊断和治疗的重要靶点。

FGFR基因异常的诊断

病理和分子检测是诊断FGFR基因异常的关键。病理检测主要通过显微镜观察胆管癌组织细胞的形态特征，分子检测则通过基因测序等方法检测FGFR基因的异常。通过这两种检测方法，可以准确识别FGFR基因异常的胆管癌患者，为后续的靶向治疗提供依据。

病理检测是胆管癌诊断的基础，通过观察肿瘤细胞的形态特征，可以初步判断肿瘤的性质和分级。然而，病理检测无法提供肿瘤分子层面的信息，无法明确肿瘤的具体分子机制。因此，分子检测在胆管癌的诊断中发挥着越来越重要的作用。

分子检测主要包括基因测序和基因表达分析等方法。通过基因测序，可以检测FGFR基因的突变、融合和扩增等异常，明确肿瘤的具体分子机制。通过基因表达分析，可以评估FGFR信号通路的激活状态，进一步指导靶向治疗。此外，液体活检等新兴技术也可以用于FGFR基因异常的检测，具有微创、实时等优点。

FGFR基因异常的治疗

针对FGFR基因异常的胆管癌，目前的治疗手段主要包括：

靶向治疗：针对FGFR基因异常的胆管癌，已有多种靶向药物获批上市，如FGFR抑制剂。这些药物可以特异性地抑制FGFR信号通路的异常激活，从而抑制胆管癌细胞的增殖和存活。例如，infigratinib和pemigatinib是两种已获批的FGFR抑制剂，主要用于治疗携带FGFR2融合或重排的胆管癌患者。这些药物的上市，为FGFR基因异常的胆管癌患者提供了新的治疗选择。

化疗：对于FGFR基因异常的胆管癌患者，化疗仍然是常规治疗手段之一。常用的化疗药物包括吉西他滨、顺铂等。化疗可以杀死或抑制胆管癌细胞的增殖，缓解症状，延长生存期。然而，化疗缺乏特异性，存在较大的毒副作用。未来，化疗与靶向治疗的联合应用可能是一个重要的研究方向。

免疫治疗：近年来，免疫治疗在胆管癌的治疗中取得了显著进展。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别和攻击胆管癌细胞。目前已有多种免疫治疗药物获批用于胆管癌的治疗，如PD-1/PD-L1抑制剂。然而，胆管癌的免疫微环境较为复杂，免疫治疗的疗效存在较大的异质性。未来，需要进一步探索胆管癌免疫微环境的特点，筛选免疫治疗的优势人群，提高免疫治疗的疗效。

综合治疗：对于FGFR基因异常的胆管癌患者，综合治疗是一种重要的治疗策略。综合治疗通常包括手术、放疗、靶向治疗、化疗和免疫治疗等多种手段，旨在提高治疗效果，延长患者生存期。例如，对于局部进展期胆管癌患者，新辅助化疗联合手术切除可能是一个有效的治疗策略。对于晚期胆管癌患者，靶向治疗、化疗和免疫治疗的联合应用可能是一个重要的研究方向。

总之，FGFR基因异常在胆管癌的发生发展中发挥着重要作用。随着对FGFR基因异常机制的深入认识，靶向治疗、免疫治疗等新型治疗手段为胆管癌患者提供了新的治疗选择。未来，随着更多针对FGFR基因异常的靶向药物和免疫治疗药物的研发上市，胆管癌患者的治疗效果和生存期有望进一步改善。同时，也需要进一步探索

付鲜花

浙江大学医学院附属第二医院解放路院区