克服EGFR突变肺癌耐药的新方法

肺癌，这一全球致死率极高的恶性肿瘤，其发病率和死亡率不断攀升，严重威胁着人类健康。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）突变是患者常见的基因变异，占NSCLC患者总数的10%至35%。针对这类患者，靶向疗法尤其是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）一直占据着治疗的首选地位。然而，随着治疗的持续，肿瘤细胞对药物的敏感性逐渐下降，导致了耐药性的产生，这成为了影响治疗效果的关键因素。

耐药性是指肿瘤细胞在接受一段时间的靶向治疗后，对药物的敏感性降低，使得治疗效果减弱甚至失效。在EGFR突变的NSCLC患者中，T790M突变是最常见导致耐药的机制之一。这种突变发生在EGFR基因的第20号外显子上，导致EGFR蛋白结构的变异，降低了TKIs的亲和力，使得肿瘤细胞对TKIs产生耐药。

为了有效应对EGFR突变肺癌的耐药性问题，科研工作者们采取了多种策略。首先，第三代EGFR-TKIs的开发，它们能够针对T790M突变引发的耐药性，恢复对EGFR突变肿瘤的抑制作用。第三代EGFR-TKIs与第一代和第二代TKIs相比，具有更强的抑制活性和更高的选择性，能够有效克服T790M突变导致的耐药性。

除此之外，研究者们还在探索TKIs与其他药物的联合治疗策略，比如与抗血管生成药物、化疗药物或免疫治疗药物的联合使用。抗血管生成药物能够抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤的营养供应，从而抑制肿瘤的生长；化疗药物能够杀死快速分裂的肿瘤细胞，增强TKIs的疗效；免疫治疗药物能够激活机体的免疫应答，增强机体对肿瘤的攻击能力。通过多靶点干预，可以延缓或克服耐药性的产生，提高治疗效果。

肿瘤微环境对肿瘤细胞的生长和存活具有重要影响。肿瘤微环境包括免疫细胞、基质细胞、细胞外基质和信号分子等，它们共同构成了肿瘤生长的“土壤”。通过改变肿瘤微环境，比如调整免疫微环境，可以增强机体对肿瘤的免疫应答，从而提高治疗效果。免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤对免疫细胞的抑制作用，恢复免疫细胞的杀伤功能。此外，通过基因工程改造的免疫细胞，如CAR-T细胞，能够精准识别并杀伤肿瘤细胞。这一领域的研究为肿瘤治疗提供了新的视角和可能。

在基因治疗领域，CRISPR-Cas9等基因编辑技术的应用为克服耐药性提供了新的思路。CRISPR-Cas9技术能够精确编辑肿瘤细胞中的基因，阻断耐药基因的表达，恢复药物的敏感性。此外，通过基因编辑技术，还可以敲除肿瘤细胞中的致癌基因，抑制肿瘤细胞的生长。这些技术为耐药性肿瘤的治疗带来了新的希望。

综上所述，克服EGFR突变肺癌的耐药性是一个涉及药物开发、联合治疗、基因治疗等多方面的综合挑战。随着科学技术的不断发展和创新，我们有理由相信，未来将有更多有效的治疗手段出现，帮助患者战胜这一疾病，提高生存率和生活质量。同时，我们也应该加强肺癌的早期筛查和预防，降低肺癌的发病率和死亡率。只有通过多方面的努力，我们才能真正战胜肺癌这一顽疾，保障人类的健康。

孙玉

首都医科大学附属北京佑安医院