胆管癌FGFR通路异常：分子靶向治疗的进展

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率虽然相对较低，但预后极差，对化疗的敏感性也不高。近年来，随着分子生物学技术的发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）通路异常激活在胆管癌中的研究取得了重要进展，为胆管癌的个体化治疗提供了新的思路和方法。

FGFR通路异常激活的机制 FGFR通路是细胞内重要的信号传导通路之一，通过与FGF（成纤维细胞生长因子）结合，激活下游的Ras-Raf-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路，从而促进细胞增殖、迁移、存活和血管生成等生物学过程。在胆管癌中，FGFR通路异常激活的机制主要包括FGFR基因突变、FGFR基因扩增和FGFR配体过表达等。其中，FGFR基因突变是最常见的机制，发生率约为10%-20%，主要涉及FGFR2基因的点突变，导致FGFR2蛋白结构域发生改变，从而异常激活FGFR通路。

FGFR突变检测的临床意义 FGFR突变检测对于胆管癌的诊断和预后预测具有重要价值。一方面，FGFR突变可以作为胆管癌的分子标志物，有助于胆管癌的早期诊断和鉴别诊断。另一方面，FGFR突变与胆管癌的预后密切相关，FGFR突变阳性的患者往往预后较差，生存时间较短。此外，FGFR突变检测还可以为胆管癌的个体化治疗提供依据，指导分子靶向治疗药物的选择。

FGFR突变胆管癌的分子靶向治疗 近年来，针对FGFR通路异常激活的分子靶向治疗取得了显著进展。Pemigatinib是一种针对FGFR1/2/3的小分子抑制剂，通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制FGFR的磷酸化和下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞的增殖和存活。多项临床研究证实，Pemigatinib可以显著延长FGFR突变胆管癌患者的生存时间，改善患者的生活质量。2020年4月，Pemigatinib获得美国FDA批准，成为全球首个用于治疗FGFR2基因融合或重排胆管癌的分子靶向药物。

总之，FGFR通路异常激活在胆管癌中的发生机制多样，FGFR突变检测对于胆管癌的诊断、预后预测和个体化治疗具有重要价值。以Pemigatinib为代表的FGFR抑制剂为FGFR突变胆管癌患者提供了新的治疗选择，显著改善了患者的预后。未来，随着对FGFR通路异常激活机制的深入认识和新药的研发，相信会有更多有效的分子靶向治疗药物问世，为胆管癌患者带来新的希望。

冯枭

南京市胸科医院