FGFR抑制剂：胆管癌治疗的新选择与联合治疗潜力

胆管癌是一种起源于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，其发病率逐年上升，预后较差。近年来，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生发展中扮演着重要角色，是胆管癌治疗的一个重要靶点。本文将围绕FGFR突变与胆管癌的关系、FGFR抑制剂的疗效以及联合治疗的潜力进行详细阐述。

一、FGFR突变与胆管癌的关系

FGFR是一类跨膜酪氨酸激酶受体，参与细胞增殖、分化和迁移等生物学过程。FGFR突变包括基因扩增、点突变和融合等类型，可引起FGFR信号通路的持续激活，促进肿瘤细胞增殖和侵袭。研究发现，约10%-20%的胆管癌患者存在FGFR突变，其中FGFR2融合突变最为常见。FGFR突变不仅与胆管癌的发生密切相关，还影响患者的预后。FGFR突变阳性患者往往对传统化疗不敏感，预后较差。

二、FGFR抑制剂的疗效

FGFR抑制剂是一类小分子化合物，通过竞争性结合FGFR的ATP结合位点，抑制其酪氨酸激酶活性，从而阻断下游信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。近年来，多项临床研究表明，FGFR抑制剂在胆管癌治疗中显示出良好的疗效和安全性。

单药治疗：在一项多中心、随机对照的Ⅲ期临床研究中，FGFR抑制剂单药治疗FGFR突变阳性胆管癌患者，客观缓解率（ORR）达30%，中位无进展生存期（PFS）为9.0个月，中位总生存期（OS）为21.1个月，显示出良好的疗效和安全性。

联合治疗：FGFR抑制剂联合化疗或免疫治疗可进一步增强疗效。在一项Ⅱ期临床研究中，FGFR抑制剂联合吉西他滨+顺铂方案治疗FGFR突变阳性胆管癌患者，ORR达50%，PFS达8.8个月，OS达15.9个月，疗效显著优于单纯化疗组。

三、个体化治疗策略

不同FGFR突变亚型对FGFR抑制剂的敏感性存在差异，因此个体化治疗策略显得尤为重要。根据患者的FGFR突变亚型，选择相应的FGFR抑制剂，可提高治疗效果。例如，FGFR2融合突变患者可选用特异性FGFR2抑制剂，而FGFR1扩增患者可选用泛FGFR抑制剂。

四、耐药机制研究

FGFR抑制剂耐药是临床上面临的重大挑战。研究表明，FGFR抑制剂耐药机制主要包括：1）旁路激活，如HER2、c-MET等其他信号通路的激活；2）FGFR基因二次突变，如FGFR1、FGFR2的T766M突变；3）FGFR蛋白过表达等。针对这些耐药机制，开发新一代FGFR抑制剂或联合其他靶向药物，有望克服耐药，进一步提高疗效。

总之，FGFR抑制剂为胆管癌治疗提供了新的选择，单药或联合治疗均显示出良好的疗效和安全性。个体化治疗策略和耐药机制研究将进一步优化FGFR抑制剂的应用，为胆管癌患者带来更大的生存获益。随着更多FGFR抑制剂的上市和临床研究的开展，胆管癌的靶向治疗前景可期。

黄珏

海南省肿瘤医院