KRAS突变型肺癌：靶向药物与免疫疗法的新进展

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中常见的分子标志之一，其突变类型多样，影响着肺癌的发病机制和治疗响应。KRAS基因突变与较差的预后和对化疗的低反应性密切相关，因此针对KRAS突变型NSCLC的治疗策略研究具有重要意义。

KRAS基因编码的蛋白质是一种GTPase酶，调控细胞内信号传递途径，特别是Ras/RAF/MEK/ERK通路，这一信号通路对细胞的生长、分化和存活起到关键作用。KRAS突变会导致其持续性激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。然而，由于KRAS蛋白的特殊结构，其长期以来被认为是“不可成药”的靶点。

近期的研究进展为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗希望。Sotorasib（商品名Lumakras）是一种小分子KRAS G12C抑制剂，通过与KRAS G12C突变蛋白特异性结合，抑制其活性，阻断下游信号传递，从而抑制肿瘤细胞的生长。Adagrasib（MRTX849）是另一种针对KRAS G12C的口服抑制剂，同样能够抑制该突变蛋白的活性。这些靶向药物的临床试验结果显示，它们可以显著延长KRAS突变型NSCLC患者的无进展生存期。

除了靶向治疗外，免疫疗法也在KRAS突变型NSCLC的治疗中显示出潜力。免疫检查点抑制剂，如PD-1/PD-L1抑制剂，通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，增强机体对肿瘤的免疫反应。一些研究正在探索KRAS突变型NSCLC患者接受免疫治疗的疗效，以及免疫疗法与靶向治疗联合应用的可能性。

联合治疗策略，如将靶向药物与免疫疗法相结合，可能进一步提高治疗效果。这种联合治疗旨在同时抑制肿瘤细胞的增殖和增强机体的免疫反应，为KRAS突变型NSCLC的治疗提供了新的方向。

综上所述，KRAS突变型NSCLC的治疗正在经历一场变革。随着对KRAS基因及其在肿瘤发生中作用的深入理解，以及新药研发的不断进展，我们有望为KRAS突变型NSCLC患者提供更有效的治疗选择。

KRAS基因突变在NSCLC中的发生率约为25%，尤其是在吸烟者中更为常见。KRAS基因突变的存在，使得患者的预后较差，生存时间缩短，且对传统化疗药物的反应不佳。因此，针对KRAS突变型NSCLC的治疗研究具有重要意义。

KRAS基因突变导致其编码的蛋白质持续性激活，进而激活下游的Ras/RAF/MEK/ERK信号通路，促进肿瘤细胞的增殖和存活。这一信号通路的异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。KRAS突变蛋白的持续性激活，使得肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性，进一步加剧了治疗的困难。

然而，近年来的研究进展为KRAS突变型NSCLC的治疗带来了新的希望。Sotorasib和Adagrasib这两种小分子KRAS G12C抑制剂，通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白，抑制其活性，阻断下游信号传递，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床试验结果显示，这些靶向药物可以显著延长KRAS突变型NSCLC患者的无进展生存期，为患者带来了新的治疗选择。

免疫疗法在KRAS突变型NSCLC的治疗中也显示出潜力。免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤细胞对T细胞的免疫抑制，增强机体对肿瘤的免疫反应。一些研究正在探索KRAS突变型NSCLC患者接受免疫治疗的疗效，以及免疫疗法与靶向治疗联合应用的可能性。这种联合治疗策略旨在同时抑制肿瘤细胞的增殖和增强机体的免疫反应，为KRAS突变型NSCLC的治疗提供了新的方向。

总之，KRAS突变型NSCLC的治疗正在经历一场变革。随着对KRAS基因及其在肿瘤发生中作用的深入理解，以及新药研发的不断进展，我们有望为KRAS突变型NSCLC患者提供更有效的治疗选择。未来，我们期待有更多的创新药物和治疗策略，能够为KRAS突变型NSCLC患者带来更好的治疗效果和生活质量。

李富骊

广州医科大学附属第一医院大坦沙院区