联合治疗策略：KRAS突变非小细胞肺癌的新希望

KRAS基因突变在非小细胞肺癌（NSCLC）中扮演着关键角色，大约四分之一的肺癌患者存在这一突变。KRAS基因属于GTP结合蛋白家族，它在细胞内信号传导中起着至关重要的作用，包括细胞的生长、分化和程序性死亡。KRAS基因突变后，会导致其永久性激活，从而推动肿瘤细胞的无限制增殖和存活。这种基因突变的持续性激活状态是肿瘤细胞逃避正常生长控制机制的关键因素。

对于携带KRAS突变的NSCLC患者来说，传统的化疗方法往往效果不佳。然而，随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，这一患者群体的治疗前景变得更加光明。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过与KRAS G12C突变蛋白特异性结合，阻断其与GTP的相互作用，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床试验显示，这两种药物不仅在KRAS G12C突变NSCLC患者中表现出良好的疗效，而且具有可接受的安全性。

免疫治疗是通过激活或增强机体免疫系统对肿瘤的识别和杀伤能力来实现治疗目的的一种方法。PD-1/PD-L1抑制剂是免疫治疗的代表性药物，它们通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，解除肿瘤细胞对T细胞的免疫逃逸，从而增强机体对肿瘤的免疫反应。在KRAS突变NSCLC患者中，免疫治疗也显示出一定的疗效。

为了进一步提高治疗效果和克服耐药性，联合治疗策略应运而生。这些策略主要包括：

靶向治疗联合免疫治疗：Sotorasib或Adagrasib与PD-1/PD-L1抑制剂的联合使用，既抑制KRAS信号传导又激活T细胞，双重作用增强疗效。

靶向治疗联合化疗：Sotorasib或Adagrasib与化疗药物的联合使用，通过靶向抑制KRAS信号传导和化疗药物的协同作用提高疗效。

免疫治疗联合化疗：PD-1/PD-L1抑制剂与化疗药物的联合使用，通过激活免疫反应和化疗药物的协同作用提高疗效。

这些联合治疗策略旨在提高KRAS突变NSCLC患者的治疗效果和生存质量，但同时也面临耐药和不良反应等挑战。为了克服这些问题，未来的研究需要进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，并优化联合治疗方案，以期为KRAS突变NSCLC患者带来更大的生存获益。

值得注意的是，KRAS基因突变的检测对于指导NSCLC患者的个体化治疗至关重要。随着基因检测技术的进步，我们能够更准确地识别出携带KRAS突变的患者，并为他们提供更精准的治疗方案。此外，对KRAS基因突变的深入研究还可能揭示新的治疗靶点，为开发新药提供科学依据。

总之，KRAS基因突变的发现和研究为NSCLC的治疗带来了革命性的变化。随着新药物和新疗法的不断涌现，我们有理由相信，未来KRAS突变NSCLC患者的生存率和生活质量将会得到显著提高。尽管目前仍存在许多挑战，但医学界的不懈努力和创新研究将继续推动这一领域的发展，为患者带来更多希望。

郑立文

天津医科大学总医院