FGFR突变胆管癌的诊断：从病理到分子技术的进展

胆管癌是一种罕见但恶性程度高的肿瘤，严重影响患者的生命健康。近年来，随着分子生物学的快速发展，FGFR（成纤维细胞生长因子受体）突变在胆管癌的发生发展中的作用日益受到关注。FGFR的异常活化是胆管癌的一个关键驱动因素，涉及基因融合、点突变和扩增等多种机制。本文将详细介绍FGFR突变胆管癌的发病机制、病理诊断和分子检测技术的最新进展。

一、FGFR突变胆管癌的发病机制

FGFR是一种跨膜酪氨酸激酶受体，与多种生长因子结合后，可激活下游信号通路，如RAS/MAPK、PI3K/AKT和JAK/STAT等，从而促进细胞增殖、存活和血管生成。在胆管癌中，FGFR的异常活化主要通过以下三种途径：

FGFR基因融合：某些染色体易位事件导致FGFR基因与其他基因融合，形成新的融合蛋白，具有持续激活的酪氨酸激酶活性，从而促进肿瘤细胞增殖。

FGFR基因点突变：FGFR基因发生错义突变，导致受体结构域发生改变，使其对配体更加敏感或获得自主磷酸化能力，进而异常激活下游信号通路。

FGFR基因扩增：FGFR基因拷贝数增加，导致蛋白过表达，增强其信号传导能力，促进肿瘤细胞生长。

这些FGFR异常活化机制共同促进胆管癌细胞的增殖、存活和侵袭转移，是胆管癌发生发展的重要驱动因素。

二、FGFR突变胆管癌的病理诊断

胆管癌的病理诊断主要包括组织学分型、分级和分期等方面。胆管癌主要分为肝内胆管癌和肝外胆管癌两大类，组织学上以腺癌最为常见。病理分级主要依据肿瘤细胞的分化程度，分为高、中、低分化。分期则依据肿瘤大小、淋巴结转移和远处转移情况，采用AJCC/UICC TNM分期系统。

对于FGFR突变胆管癌的病理诊断，除了常规的组织学检查外，还需关注以下特点：

肿瘤细胞的异型性：FGFR突变胆管癌细胞往往具有较大的异型性，表现为细胞大小不一、核仁明显、核分裂象增多等。

肿瘤微环境：FGFR突变胆管癌常伴有丰富的纤维组织增生、炎症细胞浸润和新生血管形成，提示肿瘤的侵袭性和血管生成能力较强。

免疫组化：FGFR蛋白过表达可作为FGFR突变的一个间接标志，通过免疫组化检测FGFR蛋白的表达水平，有助于识别FGFR突变胆管癌。

三、FGFR突变胆管癌的分子检测技术

随着分子诊断技术的发展，针对FGFR突变的检测方法不断涌现，主要包括：

DNA测序：通过Sanger测序、NGS（二代测序）等方法，对FGFR基因进行直接测序，可检测点突变、插入/缺失和基因融合等多种突变类型。

RNA测序：通过RNA-seq等方法，对肿瘤组织进行转录组测序，可鉴定FGFR基因融合事件，同时分析其表达水平和剪接变异。

FISH（荧光原位杂交）：利用特异性探针与FGFR基因所在染色体区域进行杂交，通过荧光信号的强度和分布，判断FGFR基因的扩增情况。

IHC（免疫组化）：通过特异性抗体检测FGFR蛋白的表达水平和亚细胞定位，间接反映FGFR基因的突变状态。

综合应用以上分子检测技术，可全面评估FGFR突变胆管癌的基因变异谱，为个体化治疗提供重要依据。

四、FGFR突变胆管癌的治疗进展

针对FGFR突变胆管癌的治疗主要包括靶向治疗、化疗、免疫治疗和综合治疗等手段。

靶向治疗：针对FGFR突变的特异性抑制剂，如FGFR1-4多靶点抑制剂，可通过阻断FGFR信号通路，抑制肿瘤细胞增殖。目前已有多个药物进入临床研究阶段，初步显示出良好的疗效和安全性。

化疗：吉西他滨联合顺铂的化疗方案仍是胆管癌的一线治疗选择，对于FGFR突变胆管癌，可进一步评估化疗药物的敏感性，优化治疗方案。

免疫治疗：PD-1/PD-L1抑制剂等免疫检查点阻断剂在胆管癌中显示出一定的疗效，对于FGFR突变胆管癌，可进一步探索免疫治疗的潜在价值。

综合治疗：针对FGFR突变胆管癌的分子特征，可开展靶向治疗、化疗、免疫治疗等多手段

刘欣

复旦大学附属肿瘤医院徐汇院区