KRAS基因异常在非小细胞肺癌中的作用

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球范围内最常见的肺癌类型之一，其发病率和死亡率均居高不下。据世界卫生组织统计，肺癌每年导致约180万人死亡，其中约85%为NSCLC患者。KRAS基因异常在NSCLC的研究和治疗中扮演着至关重要的角色。KRAS基因作为细胞信号传导途径中的关键分子，在正常生理状态下，它参与调节细胞的生长、分化和存活。然而，当KRAS基因发生突变，尤其是G12C这种突变，会导致KRAS蛋白持续激活，从而促进细胞无限制的增殖和存活，是癌症发展的主要特征之一。

KRAS基因突变是NSCLC中最常见的驱动基因之一，占所有NSCLC患者的约25%。其异常激活与肿瘤的发展密切相关。在细胞内，KRAS蛋白通过与GTP（鸟嘌呤三磷酸）结合来调节其活性。正常情况下，KRAS蛋白在激活（结合GTP）和失活（结合GDP）状态之间循环。当KRAS基因发生突变时，这种结合变得异常，导致KRAS蛋白始终处于“开启”状态，无法正常调节细胞的生长和分化。这种持续性的信号激活，最终导致细胞生长失控，形成肿瘤。

在过去很长的一段时间内，KRAS突变被认为是“不可成药”的，因为KRAS蛋白表面缺乏明显的药物结合位点，使得传统的小分子药物难以直接靶向。然而，随着结构生物学和药物设计的进步，科学家们开始寻找新的方法来抑制KRAS蛋白的活性。Sotorasib和Adagrasib是两种针对KRAS G12C突变的口服小分子抑制剂，它们通过与KRAS蛋白的活性位点结合，阻断其信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长。临床试验结果显示，这些药物在KRAS G12C突变的NSCLC患者中显示出良好的疗效和可接受的安全性。例如，一项III期临床试验显示，Sotorasib治疗组的客观缓解率达到41%，中位无进展生存期（PFS）为6.8个月。

免疫治疗是另一种新兴的治疗手段，它通过激活或增强患者自身的免疫系统来识别和攻击癌细胞。一些免疫治疗药物，如PD-1/PD-L1抑制剂，在KRAS突变的NSCLC患者中显示出一定的疗效。特别地，免疫治疗与其他治疗手段的联合使用，可能进一步提高治疗效果。例如，将免疫治疗与化疗或靶向治疗相结合，可以增强肿瘤微环境中免疫细胞的活性，提高对肿瘤细胞的杀伤能力。一项II期临床试验显示，PD-1抑制剂联合化疗治疗KRAS突变NSCLC患者，客观缓解率达到56%，中位PFS为8.2个月。

联合治疗策略是KRAS突变NSCLC治疗的另一个重要研究方向。通过将靶向治疗、免疫治疗以及其他治疗手段相结合，旨在提高治疗效果，延长患者生存期，并改善生活质量。这些联合治疗策略的探索，为KRAS突变NSCLC患者带来了新的希望。例如，一项I期临床试验显示，Sotorasib联合PD-1抑制剂治疗KRAS G12C突变NSCLC患者，客观缓解率达到40%，中位PFS为7.3个月。

综上所述，KRAS基因异常在非小细胞肺癌的发展中起着关键作用。随着科学研究的不断深入，我们已经取得了一些针对KRAS突变NSCLC患者的治疗进展。靶向治疗、免疫治疗和联合治疗策略的出现，为患者提供了更多的治疗选择。未来，随着新药物和新治疗手段的开发，我们有理由相信，KRAS突变NSCLC患者的预后将会得到进一步的改善。同时，我们也需要进一步探索KRAS基因突变的分子机制，开发出更多有效的治疗手段，以期实现NSCLC的精准治疗。

王宁宁

山东大学齐鲁医院青岛院区