KRAS基因变异与非小细胞肺癌：联合治疗的潜力

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率均居高不下。据世界卫生组织统计，肺癌是全球癌症死亡的首要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的大约85%。在NSCLC中，KRAS基因突变是一个常见的关键致癌因素，尤其在肺腺癌中更为显著。据统计，约25-30%的NSCLC患者存在KRAS基因突变。

KRAS基因编码的蛋白质是细胞信号传导途径中的关键分子，其突变导致细胞生长失控，进而促进肿瘤的形成和发展。KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，激活下游的RAF-MEK-ERK信号通路，从而促进肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭。KRAS突变还与肿瘤的耐药性和预后不良相关。

传统化疗对带有KRAS突变的NSCLC患者治疗效果不佳，客观缓解率（ORR）仅为10-20%，中位无进展生存期（PFS）仅为3-5个月。因此，针对KRAS突变的NSCLC患者，寻找有效的治疗手段显得尤为迫切。

近年来，随着分子生物学和肿瘤学研究的深入，一系列新的治疗策略被提出并应用于临床试验。其中，Sotorasib（AMG 510）和Adagrasib（MRTX849）是两种针对KRAS G12C突变的靶向治疗药物。这些药物通过共价结合KRAS G12C蛋白，阻断KRAS与下游效应蛋白的结合，从而抑制下游信号传导，抑制肿瘤生长。临床研究显示，这些药物对于部分KRAS G12C突变的NSCLC患者具有显著的疗效，客观缓解率可达30-40%，中位无进展生存期可达6-8个月，并且毒副作用可控，主要为腹泻、皮疹等可管理的不良事件。

除了靶向治疗，免疫治疗也是近年来肿瘤治疗的重要突破。免疫治疗通过激活或增强患者自身的免疫系统，识别并攻击肿瘤细胞。某些免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂已在多种肿瘤中显示出良好的疗效。在KRAS突变的NSCLC患者中，免疫治疗的效果则相对复杂，部分患者可能从免疫治疗中获益，而另一些患者则效果有限。有研究发现，KRAS突变可能与免疫治疗的疗效负相关，KRAS突变患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应率较低。

为了提高治疗效果，研究者开始探索靶向治疗与免疫治疗的联合应用。通过联合治疗，可以同时阻断KRAS信号传导和增强免疫反应，从而在理论上提高治疗效果。初步的临床研究结果表明，这种联合治疗策略在部分KRAS突变的NSCLC患者中显示出较好的疗效和耐受性。然而，目前这些研究样本量较小，随访时间较短，尚需要进一步的大规模临床研究来验证联合治疗的疗效和安全性。

综上所述，KRAS基因变异是非小细胞肺癌发展中的关键因素，传统治疗手段效果有限。随着靶向治疗、免疫治疗以及联合治疗策略的出现，为KRAS突变的NSCLC患者带来了新的治疗希望。未来的研究需要进一步探索这些治疗策略的最佳组合和应用时机，以期为患者提供更有效的治疗方案。同时，我们也需要加强对KRAS突变相关耐药机制的研究，以开发出更多有效的治疗药物。相信随着医学研究的不断进展，KRAS突变的NSCLC患者将迎来更多的治疗选择和更好的治疗效果。

梅周芳

上海市第五人民医院