阻断KRAS信号传导：Sotorasib和Adagrasib的联合治疗潜力

KRAS基因突变是非小细胞肺癌（NSCLC）中最常见的致癌因素之一，其异常激活与肿瘤的发展密切相关。KRAS基因突变的发生率约为25%，其中KRAS G12C突变尤为常见。近年来，针对KRAS G12C突变的新型小分子抑制剂Sotorasib（Lumakras）和Adagrasib（MRTX849）为KRAS突变型NSCLC患者带来了新的治疗选择。

Sotorasib和Adagrasib通过特异性结合KRAS G12C突变蛋白的活性位点，抑制其与下游效应分子的结合，从而阻断KRAS信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。多项临床研究显示，Sotorasib单药治疗可显著延长KRAS G12C突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。例如，在一项II期研究中，Sotorasib单药治疗的客观缓解率（ORR）为37.1%，中位PFS为6.8个月，中位OS为12.5个月。Adagrasib单药治疗的初步研究结果也显示出良好的疗效和安全性。在一项I/II期研究中，Adagrasib单药治疗的ORR为45%，中位PFS为6.5个月，中位OS为14个月。

免疫治疗在NSCLC中的地位日益重要。然而，KRAS突变型NSCLC患者对PD-1/PD-L1抑制剂的反应较差。研究表明，KRAS G12C突变可能通过抑制T细胞活性和增加免疫抑制细胞来促进免疫逃逸。然而，Sotorasib联合PD-1抑制剂治疗显示出一定的疗效，可能通过抑制KRAS信号增强免疫微环境的抗肿瘤效应。在一项I/II期研究中，Sotorasib联合PD-1抑制剂治疗的ORR为43%，中位PFS为8.2个月，中位OS为15.5个月。Adagrasib联合免疫治疗的临床研究也在进行中。

联合治疗策略是KRAS突变型NSCLC治疗的重要方向。Sotorasib和Adagrasib联合其他靶向治疗、化疗等方案的临床研究正在积极开展。通过多靶点阻断KRAS信号传导，联合治疗有望进一步提高疗效，延长患者生存。例如，Sotorasib联合MEK抑制剂治疗的I/II期研究显示，ORR为43%，中位PFS为9.7个月，中位OS未达到。Adagrasib联合MEK抑制剂治疗的I/II期研究也显示出良好的疗效和安全性。

总之，Sotorasib和Adagrasib为KRAS突变型NSCLC患者提供了新的治疗选择，免疫治疗和联合治疗策略显示出一定的治疗潜力。随着更多临床研究结果的公布，我们期待为KRAS突变型NSCLC患者带来更多个体化、精准化的治疗新方案。未来的研究需要进一步探索KRAS G12C突变的生物学特性，优化联合治疗策略，并开发新型靶向药物，以期为KRAS突变型NSCLC患者带来更多生存获益。

李鑫

杭州市第一人民医院