病毒致癌作用与肝癌：HBV与HCV的直接影响

肝癌作为一种严重的恶性肿瘤，其发病机制错综复杂，涉及基因突变、微环境失衡、免疫逃逸及细胞信号通路异常调控等多个层面。本文将深入探讨乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）在肝癌发生中的直接影响，并概述当前的治疗策略。

首先，HBV和HCV感染是我国肝癌患者的主要病因，占比超过90%。这两种病毒通过病毒蛋白与宿主基因组的整合，诱发DNA损伤及关键基因突变，例如p53抑癌基因失活和TGF-β/Smad信号通路异常激活，这些变化导致细胞周期失控和凋亡抑制，最终促进肝癌的发展。此外，黄曲霉毒素等致癌物通过诱导DNA加合物形成，加剧基因不稳定性。

在肝癌晚期，常见的信号通路失调包括Wnt/β-catenin、PI3K/AKT/mTOR等，这些通路的异常激活促进肿瘤细胞的增殖和耐药性。SERPINE2基因的异常表达通过调控细胞伪足形成和血管生成，驱动肝癌的转移。

肿瘤微环境的失衡也在肝癌发展中扮演重要角色。免疫抑制性微环境的形成，如调节性T细胞（Treg）与CD8+ T细胞比例失衡，导致免疫监视功能丧失。肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）分泌的细胞外基质（ECM）重塑微环境，促进肿瘤侵袭。缺氧条件下，HIF-1α上调促血管生成因子（如VEGF），加速肿瘤新生血管形成，但血管结构紊乱进一步加剧缺氧和免疫抑制。

慢性肝炎和肝硬化是肝癌的重要前驱病变。持续的炎症反应释放IL-6、TNF-α等细胞因子，激活肝星状细胞（HSCs），导致纤维化进展，同时通过NF-κB通路促进肿瘤细胞存活。

免疫逃逸机制也是肝癌发展的关键。免疫检查点分子如PD-1/PD-L1、CTLA-4在肝癌细胞和肿瘤浸润淋巴细胞中高表达，抑制T细胞功能，形成免疫耐受微环境。S100A9蛋白通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）促进免疫逃逸，靶向该蛋白可增强免疫治疗响应。

肝癌晚期细胞凋亡与自噬失衡，线粒体功能紊乱（如IRG1过表达）诱导肝细胞过度凋亡，随后代偿性增殖加速癌变。肝癌细胞通过上调抗凋亡蛋白（如MCL-1、BCL-2）抵抗化疗和靶向治疗。

肝癌细胞通过增强糖酵解（Warburg效应）和谷氨酰胺代谢满足快速增殖的能量需求，同时产生免疫抑制性代谢物（如乳酸）。上皮-间质转化（EMT）是肝癌转移的关键步骤，E-cadherin表达下调、N-cadherin上调促进细胞迁移。昼夜节律基因（如WEE1）失调通过调控细胞周期蛋白加速转移。

病毒直接致癌作用方面，HBV的X蛋白可激活端粒酶逆转录酶（TERT），延长端粒并促进永生化；HCV核心蛋白则通过诱导氧化应激和DNA损伤促进癌变。表观遗传异常，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰失调及非编码RNA异常表达，共同驱动肝癌进展。

针对肝癌晚期的发病机制，当前治疗策略包括靶向药物（如索拉非尼、仑伐替尼）、免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）及联合疗法（如TACE联合靶免治疗）。未来研究需进一步探索驱动基因、优化生物钟调控疗法，并基于中国患者的独特病因（如HBV高感染率）开发个性化方案。

总结而言，肝癌晚期的发病机制是多因素协同作用的结果，包括基因突变、微环境重塑、免疫逃逸及代谢异常等。针对这些机制的治疗策略，为肝癌患者提供了新的希望。随着研究的深入，我们期待更多的治疗突破，以提高肝癌患者的生存率和生活质量。

王若愚

第二军医大学第三附属医院长海院区