肿瘤微环境：实体肿瘤生物学行为的幕后推手

肿瘤微环境（TME）是实体肿瘤生物学行为的关键影响因素，其复杂性可与一个生态系统相提并论。TME由多种细胞类型组成，包括肿瘤细胞、免疫细胞和间质细胞等，它们相互作用，共同影响肿瘤的生长、血管生成、免疫逃逸、侵袭转移以及耐药性的形成。

肿瘤微环境对肿瘤生长的影响是多方面的。肿瘤细胞在微环境中释放的信号分子可以促进周围正常细胞的增殖和分化，从而为肿瘤提供更多的生长空间和营养支持。此外，TME中的细胞外基质(ECM)成分也对肿瘤细胞的黏附、迁移和侵袭能力起到调节作用。细胞外基质是细胞外环境中的结构和功能组成部分，包括胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白多糖和糖蛋白等。这些成分不仅为肿瘤细胞提供了物理支撑，还通过与细胞表面的受体相互作用，调节肿瘤细胞的行为。例如，肿瘤细胞可以通过整合素等受体与ECM成分结合，激活下游信号通路，促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。

血管生成是肿瘤生长和转移的重要环节。TME中的某些细胞能够分泌血管生成因子，如血管内皮生长因子(VEGF)，促进新血管的形成，为肿瘤提供氧气和营养，同时帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。血管生成是一个复杂的多步骤过程，包括血管内皮细胞的增殖、迁移、分化和管腔形成。肿瘤细胞通过分泌多种血管生成因子，如VEGF、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生生长因子(PDGF)等，激活血管生成信号通路，诱导新血管的形成。这些新生血管不仅为肿瘤提供必需的氧气和营养，还为肿瘤细胞提供一条逃逸的途径，使它们能够进入血液循环，发生远处转移。此外，新生血管的结构和功能异常，如血管渗漏和血流缓慢，也有助于肿瘤细胞的免疫逃逸。

免疫逃逸是肿瘤微环境的另一个关键特性。肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫系统的攻击，包括下调主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达，减少肿瘤抗原的呈递，或者分泌免疫抑制因子，如转化生长因子-β(TGF-β)，抑制免疫细胞的活化。肿瘤免疫逃逸是一个复杂的多因素过程，涉及肿瘤细胞、免疫细胞和细胞外环境的相互作用。肿瘤细胞可以通过多种机制逃避免疫监视，包括：

降低肿瘤抗原的表达和呈递：肿瘤细胞可以通过多种机制降低肿瘤特异性抗原的表达，如基因突变、表观遗传修饰或转录后修饰等。此外，肿瘤细胞还可以下调MHC分子的表达，减少肿瘤抗原的呈递，使肿瘤细胞能够逃避T细胞的识别和杀伤。

诱导免疫抑制细胞的产生：TME中存在多种免疫抑制细胞，如调节性T细胞(Treg)、髓系来源的抑制细胞(MDSC)和肿瘤相关巨噬细胞(TAM)等。这些细胞通过分泌免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10和PGE2等，抑制免疫细胞的活化和功能，促进肿瘤细胞的免疫逃逸。

改变肿瘤微环境：TME中的免疫抑制因子和代谢产物可以改变免疫细胞的表型和功能，使其失去抗肿瘤活性。例如，TME中的缺氧环境可以诱导免疫抑制细胞的产生和活化，抑制效应T细胞的增殖和分化。

肿瘤的侵袭转移是其致命性增强的主要原因。TME中的间质细胞，如肿瘤相关成纤维细胞(CAFs)，能够通过分泌基质金属蛋白酶(MMPs)等蛋白酶，降解ECM，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造条件。肿瘤侵袭转移是一个复杂的多步骤过程，包括肿瘤细胞的局部侵袭、血管内皮的穿越、远处器官的定居和微转移灶的形成。TME中的间质细胞在肿瘤侵袭转移中发挥重要作用，包括：

重塑细胞外基质：CAFs等间质细胞能够分泌多种蛋白酶，如MMPs、ADAMTSs和uPA等，降解ECM，为肿瘤细胞的侵袭和转移创造条件。此外，CAFs还可以通过分泌细胞因子和生长因子，如TGF-β、FGF和PDGF等，激活ECM重塑相关的信号通路，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

促进血管生成：CAFs能够分泌多种血管生成因子，如VEGF、FGF和Ang-1等，促进新生血管的形成，为肿瘤细胞提供一条逃逸的途径。此外，CAFs还可以通过分泌趋化因子，如CXCL12和CCL5等，吸引内皮细胞和免疫细胞，促进肿瘤微血管的成熟和稳定。

激活肿瘤细胞的侵袭

戎冬文

山西医科大学第一医院