KRAS突变：非小细胞肺癌的生物学基础与治疗策略

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的类型，占所有肺癌病例的85%以上。其中，KRAS基因突变是NSCLC中最常见的致癌驱动基因之一，影响约25%的NSCLC患者。本文将详细探讨KRAS突变的生物学机制、对NSCLC治疗的影响以及新型治疗策略。

KRAS基因属于RAS基因家族，编码的KRAS蛋白是一种GTP结合蛋白，主要参与细胞内的信号传导和生长调控。正常的KRAS蛋白在细胞信号激活时与GTP结合，在信号终止时与GDP结合，其活性受到精细调控。然而，在NSCLC中，KRAS基因突变导致KRAS蛋白持续激活，使得下游信号通路异常激活，促进肿瘤细胞的增殖和存活。这些突变通常发生在KRAS基因的第12、13或61密码子上，其中G12C突变最为常见。

KRAS突变的NSCLC肿瘤细胞对化疗药物的敏感性降低，导致治疗效果不佳。此外，KRAS突变还与肿瘤的侵袭性和预后不良相关。因此，针对KRAS突变的靶向治疗成为NSCLC治疗的重要方向。

近年来，针对KRAS突变的新型治疗策略不断涌现。KRAS抑制剂是一类直接靶向KRAS蛋白的药物，通过抑制其GTP结合活性，阻断下游信号通路，抑制肿瘤生长。第二代KRAS抑制剂在临床试验中展现出一定的疗效，尤其是针对G12C突变的KRAS抑制剂，为携带该突变的患者提供了新的治疗选择。

免疫治疗是另一种针对KRAS突变NSCLC患者的治疗手段。研究发现，KRAS突变与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润有关，提示KRAS突变NSCLC可能对免疫治疗产生响应。目前已有多项临床试验在探索KRAS突变NSCLC患者接受免疫治疗的效果，部分患者表现出良好的疗效和生存获益。免疫治疗联合KRAS抑制剂的方案也在积极探索中。

联合治疗是KRAS突变NSCLC治疗的另一个重要方向。通过将KRAS抑制剂、免疫治疗以及其他靶向治疗、化疗等方案相结合，可能提高患者对治疗的响应率和疗效。目前，已有多项研究在探索不同联合治疗方案在KRAS突变NSCLC患者中的疗效和安全性，为临床治疗提供更多选择。

总之，KRAS突变在非小细胞肺癌的发生和发展中扮演着关键角色。随着对KRAS突变生物学机制的深入理解，新型KRAS抑制剂、免疫治疗和联合治疗等策略的发展为KRAS突变NSCLC患者提供了新的治疗希望。未来仍需进一步探索KRAS突变NSCLC的分子机制，优化治疗方案，以期改善患者预后。同时，针对KRAS突变的早期诊断和精准治疗也是未来研究的重要方向。通过液体活检等技术，实现KRAS突变的早期筛查和动态监测，有助于指导个体化治疗方案的制定，提高治疗效果，改善患者生存质量。

黄国华

广东省人民医院