骨髓微环境与多发性骨髓瘤复发：免疫逃逸的角色

多发性骨髓瘤（MM）是一种起源于骨髓浆细胞的恶性肿瘤，其复发机制复杂多样，涉及骨髓微环境的异常改变以及肿瘤细胞的免疫逃逸。本文将详细阐述免疫逃逸在多发性骨髓瘤复发中的关键作用，以及相关治疗策略的探索。

多发性骨髓瘤是一种影响骨髓中浆细胞的血液癌症，其细胞异常增殖，影响正常血细胞的生产，并可能侵犯骨骼和其他器官。这种恶性肿瘤的复发是患者预后不佳的重要因素之一，其复发机制极为复杂，涉及到多种生物学过程。

首先，骨髓微环境在多发性骨髓瘤的发生和复发中扮演着重要角色。骨髓微环境包括成纤维细胞、内皮细胞、免疫细胞以及细胞外基质等，它们共同构成了肿瘤细胞生长和存活的“土壤”。骨髓微环境的异常改变可以促进多发性骨髓瘤细胞的增殖、侵袭和耐药，从而增加复发风险。例如，成纤维细胞分泌的细胞因子可以促进肿瘤细胞的增殖和存活，而免疫细胞的异常则可能削弱对肿瘤细胞的免疫监视。

其次，免疫逃逸是多发性骨髓瘤复发的关键机制之一。肿瘤细胞通过多种途径逃避免疫系统的监视和清除，包括：

抗原丢失：多发性骨髓瘤细胞可能丢失或下调主要组织相容性复合体（MHC）分子的表达，导致肿瘤细胞无法被T细胞有效识别和杀伤。这种机制使得肿瘤细胞能够躲避免疫系统的识别，从而在体内持续存在。

免疫抑制：骨髓微环境中的免疫抑制细胞（如调节性T细胞、髓系来源抑制细胞等）分泌免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β等），抑制效应T细胞的活化和增殖，从而促进肿瘤细胞的免疫逃逸。这种免疫抑制环境为肿瘤细胞提供了一个有利于其生长和扩散的条件。

信号通路异常：多发性骨髓瘤细胞可发生多种信号通路的异常激活，如NF-κB、Wnt/β-catenin等，这些信号通路的异常激活可以促进肿瘤细胞的免疫逃逸和复发。这些信号通路的激活可能增强肿瘤细胞的生存能力，使其能够抵抗常规治疗。

克隆演化：在疾病进展过程中，多发性骨髓瘤细胞可能发生克隆演化，产生具有更高侵袭性和耐药性的亚克隆，这些亚克隆可以进一步逃避免疫系统的监视。克隆演化增加了肿瘤的异质性，使得治疗更为复杂。

针对免疫逃逸机制，未来治疗多发性骨髓瘤的策略有望从以下两方面取得突破：

免疫检查点抑制剂：通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫检查点分子，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤功能，提高疗效。免疫检查点抑制剂能够解除肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，重新激活T细胞的抗肿瘤活性。

CAR-T细胞疗法：通过基因工程技术将T细胞改造成表达特异性识别多发性骨髓瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR），增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，有望成为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的有效手段。CAR-T细胞疗法通过直接增强T细胞的功能，提高了对肿瘤细胞的识别和杀伤能力。

综上所述，免疫逃逸在多发性骨髓瘤复发中发挥着重要作用，深入研究其机制有助于开发新的治疗策略，改善患者的预后。未来，免疫检查点抑制剂和CAR-T细胞疗法等新型免疫治疗手段有望在多发性骨髓瘤的治疗中发挥重要作用。这些治疗方法的探索和应用，将为多发性骨髓瘤患者提供更多的治疗选择，有望提高治疗效果和患者的生存质量。随着对多发性骨髓瘤复发机制的进一步了解，我们可以期待在未来有更多创新的治疗方法被开发出来，为患者带来新的希望。

余先球

江苏大学附属医院