非小细胞肺癌治疗：KRAS G12C突变的免疫抑制作用及其治疗挑战

非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺癌类型，占据了肺癌病例的大多数。在NSCLC的治疗中，KRAS基因突变是一个关键的治疗靶点，特别是在G12C位点上的突变。KRAS基因突变在NSCLC患者中较为普遍，发生率约为25%，其中G12C位点突变约占所有KRAS突变的3%。KRAS G12C突变通过导致KRAS蛋白持续激活，增强肿瘤细胞的增殖和存活能力，从而促进肿瘤的进展。

KRAS G12C突变与肿瘤微环境的免疫抑制状态密切相关。研究表明，KRAS G12C突变的NSCLC患者肿瘤微环境中免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Treg）和髓系来源的抑制细胞（MDSC）增多，导致免疫抑制因子如转化生长因子-β（TGF-β）和白细胞介素-10（IL-10）水平升高，抑制机体的抗肿瘤免疫反应。这种免疫抑制状态影响患者对化疗、靶向治疗和免疫治疗的响应，导致治疗效果不佳。

针对KRAS G12C突变的NSCLC患者，新型KRAS抑制剂如Sotorasib和Adagrasib的开发为患者带来了新的治疗希望。这些KRAS抑制剂能够特异性抑制KRAS G12C突变蛋白的活性，抑制肿瘤细胞增殖，改善肿瘤微环境中的免疫抑制状态，增强患者对免疫治疗的响应。临床研究显示，Sotorasib和Adagrasib单药治疗KRAS G12C突变NSCLC患者均取得了一定的疗效，客观缓解率可达30-40%。

然而，KRAS G12C突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战。首先，KRAS抑制剂的耐药问题亟待解决。部分患者在使用KRAS抑制剂治疗后出现耐药，导致疾病进展。其次，KRAS抑制剂与其他药物的联合治疗方案尚未明确。虽然KRAS抑制剂联合免疫治疗、化疗或靶向治疗的方案正在积极探索中，但最佳的联合治疗策略仍需进一步研究。此外，KRAS G12C突变NSCLC患者的异质性较大，不同患者对KRAS抑制剂的疗效和耐药情况存在差异，个体化治疗策略亟待建立。

总之，KRAS G12C突变NSCLC的治疗仍充满挑战。未来需要进一步深入研究KRAS G12C突变的分子机制，开发新的治疗靶点和药物，探索最佳的联合治疗方案，并建立个体化治疗策略，以改善KRAS G12C突变NSCLC患者的预后。其中，个体化治疗策略的建立，将依赖于对患者肿瘤基因特征的深入理解，以及对KRAS G12C突变肿瘤生物学行为的全面认识。此外，通过生物标志物的检测，可以预测患者对特定治疗的反应，从而为患者提供更为精准的治疗选择。

随着精准医疗的不断进步，我们有理由相信，在不久的将来，KRAS G12C突变NSCLC患者将有更多的治疗选择，治疗效果也将得到显著提升。通过不断的研究和临床试验，我们可以期待开发出更有效、更安全的治疗方案，为患者带来生存的希望。同时，跨学科的合作、国际间的合作以及患者群体的参与，都是推动KRAS G12C突变NSCLC治疗进展的重要因素。让我们共同期待，随着医学研究的不断深入，KRAS G12C突变NSCLC患者将获得更多的治疗选择和更好的治疗效果。

聂豪

广州医科大学附属第五医院