非小细胞肺癌治疗：KRAS突变患者面临的挑战与希望

非小细胞肺癌（NSCLC）是全球最常见的肺癌类型，约占所有肺癌病例的85%。在NSCLC中，KRAS基因突变是一个常见的致癌因素，其突变率在NSCLC中高达25-30%。KRAS基因位于细胞内，主要负责调控细胞生长和分裂的信号传导途径。当KRAS基因发生突变时，会导致细胞信号传导异常，促使细胞无序增殖，形成肿瘤。

KRAS突变对NSCLC患者的影响是多方面的。首先，KRAS突变会影响化疗的敏感性。研究表明，携带KRAS突变的NSCLC患者对常规化疗的响应率较低，难以从中获益。其次，KRAS突变会限制靶向治疗效果。由于KRAS蛋白结构的特殊性，靶向治疗药物难以与其结合，导致KRAS突变患者难以从靶向治疗中获益。此外，KRAS突变还会影响免疫治疗反应。一些研究发现，KRAS突变患者对免疫检查点抑制剂的疗效较差，免疫治疗的获益有限。

尽管KRAS突变给NSCLC患者带来诸多治疗挑战，但随着医学研究的不断进展，针对KRAS突变的新型治疗策略逐渐浮现。其中，KRAS抑制剂是最具潜力的研究方向之一。KRAS抑制剂通过直接抑制KRAS蛋白的活性，阻断异常信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖。目前，已有两款KRAS抑制剂Sotorasib和Adagrasib获得批准上市，为KRAS突变患者带来了新的治疗希望。

Sotorasib是一种口服的KRAS G12C抑制剂。它通过特异性结合KRAS G12C蛋白，阻断KRAS-GTP结合，从而抑制肿瘤细胞增殖。Adagrasib是一种高选择性KRAS G12C抑制剂，能够高效抑制KRAS G12C蛋白的活性，阻断下游信号传导。多项临床研究证实，Sotorasib和Adagrasib能够显著延长KRAS突变NSCLC患者的生存期，且具有良好的耐受性。

除了KRAS抑制剂外，联合治疗也是KRAS突变NSCLC治疗的重要方向。KRAS抑制剂联合免疫治疗、化疗或抗血管生成治疗等，能够发挥协同作用，提高治疗效果。多项临床研究正在积极探索KRAS抑制剂与其他治疗手段的联合应用，以期为KRAS突变患者带来更好的治疗效果。

综上所述，虽然KRAS突变NSCLC患者面临治疗上的多重挑战，但随着新型KRAS抑制剂的出现及联合治疗策略的探索，这些患者有望获得更好的治疗效果和生存获益。未来，随着更多针对KRAS突变的新型治疗手段的研发和应用，KRAS突变NSCLC患者将迎来更多的治疗希望。

值得注意的是，KRAS突变不仅在NSCLC中常见，在其他类型的肿瘤中也有较高的突变率，如结直肠癌、胰腺癌等。因此，KRAS抑制剂有望成为多种肿瘤的潜在治疗手段。同时，KRAS突变的检测对于NSCLC患者的个体化治疗具有重要意义。通过基因检测明确KRAS突变状态，可以帮助医生制定更为精准的治疗方案，提高治疗效果。

总之，KRAS突变NSCLC的治疗仍面临诸多挑战，但随着新型治疗手段的不断涌现，我们有理由相信，KRAS突变患者将迎来更多的治疗希望。未来，我们需要进一步加强KRAS突变相关的基础研究和临床研究，探索更为有效的治疗策略，以期为KRAS突变患者带来更好的治疗效果和生存获益。

洪瑞兰

厦门大学附属第一医院杏林分院